[发明专利]醋酸乌利司他中间体及其制备方法有效
| 申请号： | 201210461565.0 | 申请日： | 2012-11-15 |
| 公开（公告）号： | CN103804456B | 公开（公告）日： | 2017-08-04 |
| 发明（设计）人： | 安晓霞;张伟;黄成军 | 申请（专利权）人： | 上海创诺医药集团有限公司;上海希迈医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07J21/00 | 分类号： | C07J21/00;C07J7/00 |
| 代理公司： | 上海一平知识产权代理有限公司31266 | 代理人： | 祝莲君,雷芳 |
| 地址： | 201203 上海市浦东新区张江*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 醋酸 乌利司 中间体 及其 制备 方法 | ||
1.一种式VI化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i)在0.5-2N的盐酸存在时，将式IV化合物进行水解反应，从而得到式V化合物；
(ii)在5-8N的盐酸存在时，将式V化合物进行水解反应，从而得到式VI化合物；
其中，R选自下组：
a)其中，R1为C1-3直链烷烃；
b)其中，R1为C1-3直链烷烃；或
c)其中，R2为-(CHR1)m-；m为4-6的整数；R1为H或C1-3直链烷基。
2.一种式VII化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将式I化合物进行乙炔化反应，从而得到式II化合物；
(2)将式II化合物与苯次磺酰氯进行缩合重排反应，从而得到式III化合物；
(3)在甲醇和甲醇钠存在下，式III化合物进行加成反应后，再与亚磷酸三甲酯进行反应，从而得到式IV化合物；
(4)在0.5-2N的盐酸存在时，将式IV化合物进行水解反应，从而得到式V化合物；
(5)在5-8N的盐酸存在时，将式V化合物进行水解反应，从而得到式VI化合物；
(6)将式VI化合物与乙二醇进行反应，从而得到式VII化合物；
其中，R的定义如权利要求1中所述。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R选自下组：
a)其中，R1为C1-3直链烷烃；
b)其中，R1为C1-3直链烷烃。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式I化合物选自下组：
5.一种如权利要求1所述的方法，其特征在于，包括步骤：在甲醇和甲醇钠存在下，式III化合物进行加成反应后，再与亚磷酸三甲酯进行反应，从而得到式IV化合物；
其中，R定义同权利要求1所述。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，包括步骤：将式II化合物与苯次磺酰氯进行缩合重排反应，从而得到式III化合物；
其中，R定义同权利要求1所述。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，包括步骤：将式I化合物进行乙炔化反应，从而得到式II化合物；
其中，R定义同权利要求6所述。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：在醚类溶剂中，在卤化氢/醚类溶剂存在下，于-20-0℃，将雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮与二醇衍生物进行反应，从而得到式I化合物；
式中，R的定义如权利要求1中所述；
所述的醚类溶剂选自下组：乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、或其组合；
所述的卤化氢/醚类溶剂选自下组：氯化氢/二氧六环、氯化氢/四氢呋喃、溴化氢/四氢呋喃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮与二醇衍生物的摩尔比为1：1-1.2。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)包括：
(i)于0-20℃下，在0.5-2N的稀盐酸存在时，将式IV化合物进行水解反应，从而得到式V化合物；
且所述的步骤(ii)包括：
(ii)于0-20℃下，在5-8N的浓盐酸存在时，将式V化合物进行水解反应，从而得到式VI化合物；
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