[发明专利]用于治疗视觉障碍的视黄醛衍生物及其使用方法

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2005/021812，国际申请日为2005年6月20日，进入中国国家阶段的申请号为200580024098.3，名称为“用于治疗视觉障碍的视黄醛衍生物及其使用方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及用于治疗视觉障碍的视黄醛衍生物及其使用方法。

连续申请

本申请要求保护2004年6月18日提交的U.S.临时申请No.60/580,889的权益，其公开的内容在此全部参考引用。

关于获联邦资助研究或开发进行发明的权利的声明

该研究获得来自国立卫生研究院的国立眼科研究所的美国公共卫生署GrantsEY09339的支持。在本发明中政府享有确定的权利。

背景技术

视敏度减退或完全目盲可能起因于许多由眼前段和/或眼后段中的组织或结构的机能障碍造成的眼科疾病或障碍。眼后段的疾病或障碍一般而言是视网膜或脉络膜的血管疾病或者遗传性疾病例如利伯先天性黑矇。年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种与眼球后部有关的特殊疾病并且是老年人中失明的主要原因。AMD导致对黄斑的损害，所述黄斑是视网膜中心的一个小的环状区域。由于黄斑是使人能够辨别微小细节和阅读或驱动的区域，它的损害可能引起视敏度的减退甚至失明。视网膜含有两种类型的光线接受细胞，视杆细胞和视锥细胞，它们将光线转变成电信号。大脑然后将这些信号转换成影像。黄斑有很多视锥细胞，其提供了中央视觉。患有AMD的人遭受着中央视觉的损害但是通常保留了周边视力。

轻微地模糊或视物变形症是AMD最常见的早期症状。干性AMD的视力丧失通常进展缓慢而湿性AMD的视力丧失进行更快并且可能在数天或数周之后发生。一只眼睛患有湿性AMD的病人冒着在另一只眼睛中产生脉络膜新生血管(CNV)的增长的风险。风险的大小取决于另一只眼的形态。在眼睛里有许多巨脉网膜小疣，在黄斑里有异常色素改变，和有高血压历史的病人的风险更高。在RPE中的持续反应导致引起细胞死亡和新生血管形成的氧化产物。这种过量代谢导致在RPE下的脉网膜小疣的形成。

其它的眼部疾病也会影响眼里的光感受器功能。色素性视网膜炎表示由许多不同基因中的缺陷造成的疾病。它们都有一个夜盲症和周边视觉丧失的最后共同通路，它能导致许多病人的视野狭窄和全部视力的最后丧失。杆状光感受器通常首先受到影响并且导致疾病在基因里发生的大多数基因缺陷主要或只是被表达在视杆细胞中。

一种常染色体显性型的色素性视网膜炎包含一个在视蛋白中的氨基酸置换，这是一个脯氨酸在氨基酸23的到组氨酸的置换。这种缺陷包括所有色素性视网膜炎病例的10-20％。这种异常的视蛋白蛋白质形成一个最终导致细胞死亡的蛋白质聚集体。

利伯先天性黑矇是一种非常罕见的儿童期病症，它从出生或其后不久起影响着儿童。它影响视杆细胞和视锥细胞两者。有少数不同的基因缺陷已经与疾病有关。这些包括编码RPE65和LRAT蛋白质的基因。这两者都导致个人无法产生足够量的11-顺-视黄醛。在RPE65-缺陷个体中，视黄酯在视网膜色素上皮细胞(RPE)中积累。LART-缺陷个体无法产生酯类以及接着分泌任何额外的类维生素A。

白点状视网膜炎是色素性视网膜炎的另一种形式，它显示了在视杆细胞中11-顺-视黄醛的缺少。衰老也会导致由于11-顺-视黄醛的缺少而在夜间视觉的减退和对比敏感性的丧失。过量的非结合视蛋白被认为可任意地刺激视觉换能系统。这能够在系统里产生干扰，并且因此对于很好看见更多的光线和更大的对比敏感性是必需的。

先天性静止性夜盲(CSNB)和白点状眼底病是一组已经被证实为夜盲症的疾病，但在色素性视网膜炎中没有递进的视力损失。CSNB的一些类型是由于11-顺-视黄醛再循环的延缓。直到最近白点状眼底病被认为是CSNB中的一种特殊情况，其中视网膜的形态是在视网膜里出现许许多多小白点的异常形态。最近它已经被证明这也是一种进行性疾病，尽管比色素性视网膜炎慢很多。它是由一种导致11-顺-视黄醛循环延缓的基因缺陷造成的。

当前，几乎没有对类维生素A缺乏的治疗方法。抗氧化维生素和锌的组合的一种治疗方法仅产生很小的恢复效果。因此，就有对恢复或稳定光感受器功能以及改善内源性类维生素A水平缺乏效果的组合物和方法的需求。

发明内容

发明概述