[发明专利]一种咪唑苯脲的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种咪唑苯脲的制备方法，属于药用化学品制备技术领域。

背景技术

咪唑苯脲属于均二苯基脲的衍生物，是一种动物专用的新型抗原虫的化学药物。临床上一般常用其二丙酸盐或双盐酸盐做成制剂，通过肌肉或皮下注射，用以治疗和预防各种巴贝西虫病、梨形虫病、锥虫病、附红体细胞病、边缘虫病及泰勒虫病等。

美国专利US3338917阐述了2-(3-氨基苯基)咪唑啉二盐酸盐制备盐酸咪唑苯脲的方法，即2-(3-氨基苯基)咪唑啉二盐酸水溶液中，通入光气反应，经分离制备得到盐酸咪唑苯脲。

中国专利CN1850805A（申请号：200610083133.5）报道了一种盐酸咪唑苯脲的制备方法。该制备方法是以间氨基苯甲腈为起始原料，首先与三光气反应形成二苯脲的结构，然后在催化剂作用下与乙二胺发生环合反应，形成咪唑啉结构，最后与浓盐酸缩合生成盐酸咪唑苯脲。

中国专利文献CN101348465A（申请号：200810079399.1）公开了盐酸咪唑苯脲的制备方法，包括间硝基苯甲腈溶于有机溶剂，在催化剂作用下与乙二胺发生环合反应，制得间硝基咪唑啉；间硝基咪唑啉在催化剂作用下于进行还原反应，生成间氨基咪唑啉、间氨基咪唑啉二盐酸盐或间氨基咪唑啉盐酸盐；将间氨基咪唑啉、或其二盐酸盐或其盐酸盐中的一种置于有机溶剂中，与脲素发生缩合反应，生成盐酸咪唑苯脲。该方法以间硝基苯甲腈为原料制备间硝基咪唑啉，利用铁粉还原间硝基咪唑啉得到中间体间氨基咪唑啉及其盐酸盐，然后与尿素反应制备盐酸咪唑苯脲，总收率约65％。

上述方法的缺陷在于，咪唑苯脲的制备过程操作繁琐，并产生铁泥等废弃物，料液分离困难；反应过程难控制，且速率慢，收率低；生产周期长，能耗大，成本高，限制工业化生产的规模。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种咪唑苯脲的制备方法。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现，

一种咪唑苯脲的制备方法，步骤如下：

（1）将间硝基苯甲酸和二氯亚砜按投料摩尔比1：（3～5）的比例混合，搅拌升温至75～85℃，回流反应3～5h，减压浓缩除去二氯亚砜，制得间硝基苯甲酰氯；所述间硝基苯甲酰氯为黄色固体；

（2）将步骤（1）制得的间硝基苯甲酰氯按质量体积比为1：（4～5）加入乙腈中，然后加入磷钼钒杂多酸，磷钼钒杂多酸的加入量为间硝基苯甲酰氯重量的5％～8％，搅拌加入乙二胺，间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为1：（1～2），搅拌升温至75～85℃，回流反应1.5～2.5h，过滤，取滤液，经减压浓缩后，制得2-(3-硝基苯基)咪唑啉；2-(3-硝基苯基)咪唑啉为黄绿色固体；

（3）将步骤（2）制得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉按质量体积比为1:（2～10）的比例加入溶剂中，然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1％～20％加入含钯量1～10wt%的钯碳，在温度为10℃～100℃，气氛为氢气，压力为0.01～0.95MPa的条件下进行还原氢化反应2.5～6小时，经过滤，取滤液调pH=4.0～8.0，降温至-2～3℃，静置析晶0.5～2h，过滤，取沉淀，经干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐；

所述溶剂选自水、甲醇或乙醇之一或两者以上的组合；

（4）将步骤（3）制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐按质量体积比为1：（5～8）加入N,N-甲基甲酰胺中，搅拌加入尿素，2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐与尿素的投料摩尔比为1：（0.8～1），搅拌升温至155～165℃，反应4.5～5.5h，降温至-2～3℃，静置析晶0.5～1.5h，过滤洗涤后，制得咪唑苯脲；咪唑苯脲为白色固体；

所述步骤（2）～（4）中的质量体积比单位为：g/ml或kg/L。

根据本发明优选的，所述步骤（1）中间硝基苯甲酸和二氯亚砜的投料摩尔比为1：4。

根据本发明优选的，所述步骤（1）中减压浓缩控制温度在30～75℃。

根据本发明优选的，所述步骤（2）中所用的溶剂为乙腈，催化剂磷钼钒杂多酸用量为间硝基苯甲酰氯重量的6％。

根据本发明优选的，所述步骤（2）中间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为1：（1.1～1.2）。

根据本发明优选的，所述步骤（3）中溶剂为水，2-(3-硝基苯基)咪唑啉与水的质量体积比为1:（3～5）。

根据本发明优选的，所述步骤（3）中钯碳含钯量为5wt%，钯碳添加量为2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的5～8wt%。