[发明专利]盐酸表柔比星注射液

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸表柔比星注射液以及制备这种盐酸表柔比星注射液的方法。

背景技术

蒽环类抗生素形成了天然生物活性化合物最大家族之一。该家族的一些成员是临床上有效的抗肿瘤药。例如其中包括柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋红霉素。例如，这些化合物已显示在骨髓移植、干细 胞移植、乳腺癌治疗、急性淋巴细胞和非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、 非霍奇金淋巴瘤以及其它实体肿瘤中有用。

美国专利4,112,076、4,345,068、4,861,870、5,945,518和5,874,550揭示了制备盐酸表柔比星的方法以及其作为抗癌药的用途。

盐酸表柔比星热稳定性较差，通常在注射剂中都做成冻干制品。盐酸表柔比星于1984年12月首次在意大利上市，上市剂型为冻干制剂。国内该药品的商品名为法玛新，规格有10mg和50mg。该药品的处方

由盐酸表柔比星、乳糖以及羟苯甲酯组成，其中乳糖为支撑剂，羟苯甲酯为抑菌剂，并采用常规配制及冻干工艺进行注射用盐酸表柔比星药品的制备。研究发现，采用常规配制及冻干工艺制备得到的这种药品，其它单个杂质含量较高，达到约0.6％-0.8％，有时超出产品质量标准中对单个杂质限度的要求。该制剂存在有关物质含量高、质量不稳定及安全性差的缺点。

 

发明内容

本发明提供了一种新的盐酸表柔比星注射液，其具有质量稳定，相关物质含量低，工艺简单的特点。

在一个实施方式中，本发明提供了一种盐酸表柔比星注射液，其包含溶于药学上可接受的溶剂中的盐酸表柔比星，溶液的pH值用药学上可接受的酸调整到2.5-3.5之间，其中盐酸表柔比星的浓度为0.1-100 mg/ml。

在进一步的实施方式中，所述药学上可接受的酸选自：盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、乙酸、琥珀酸、抗坏血酸、柠檬酸和谷氨酸。

在进一步的实施方式中，所述盐酸表柔比星注射进一步包括渗透性调整试剂。

在进一步的实施方式中，所述盐酸表柔比星的浓度为0.1-50 mg/ml，优选的，1-20 mg/ml。

在进一步的实施方式中，所述注射液的pH值为3.7-3.3之间。

在进一步的实施方式中，所述药学上可接受的溶剂选自盐水、葡萄糖溶液和无菌水。

实施例

实施例1： 盐酸表柔比星注射液的稳定性测试

将0.9 g盐酸表柔比星溶于注射用水中，体积用注射用水调整到400 ml，不调节pH值，作为对照组。测试组为将0.9 g盐酸表柔比星溶于注射用水中，用盐酸调整pH值到3，最后体积用注射用水调整到400 ml。将两组溶液分别在4℃、35℃和55℃放置4周，用HPLC测量最终的表柔比星浓度，表示为初始浓度的百分比。在4℃、35℃和55℃ 4周后，对照组的表柔比星浓度分别为初始浓度的99.0%、86.3%和69.9%；而测试组为99.4%、90.8%和69.9%。可见测试组的稳定性有显著提高。

 

实施例2： 盐酸表柔比星注射液的稳定性测试

将0.8 g盐酸表柔比星溶于注射用水中，体积用注射用水调整到400 ml，不调节pH值，作为对照组。测试组为将0.8 g盐酸表柔比星溶于注射用水中，用盐酸调整pH值到3.2，最后体积用注射用水调整到400 ml。将两组溶液分别在4℃、35℃和55℃放置4周，用HPLC测量最终的表柔比星浓度，表示为初始浓度的百分比。在4℃、35℃和55℃ 4周后，对照组的表柔比星浓度分别为初始浓度的98.8%、86.0%和69.4%；而测试组为99.2%、90.6%和69.2%。可见测试组的稳定性有显著提高。

 

实施例3： 盐酸表柔比星注射液的稳定性测试

将0.5 g盐酸表柔比星溶于注射用水中，体积用注射用水调整到400 ml，不调节pH值，作为对照组。测试组为将0.8 g盐酸表柔比星溶于注射用水中，用盐酸调整pH值到3.7，最后体积用注射用水调整到400 ml。将两组溶液分别在4℃、35℃和55℃放置4周，用HPLC测量最终的表柔比星浓度，表示为初始浓度的百分比。在4℃、35℃和55℃ 4周后，对照组的表柔比星浓度分别为初始浓度的98.6%、85.8%和68.5%；而测试组为99.1%、90.6%和69.0%。可见测试组的稳定性有显著提高。