[发明专利]注射用顺苯磺阿曲库铵无效
| 申请号： | 201210446799.8 | 申请日： | 2012-11-11 |
| 公开（公告）号： | CN102898370A | 公开（公告）日： | 2013-01-30 |
| 发明（设计）人： | 陆文娟;隋巍峰;李励;谢丽华 | 申请（专利权）人： | 苏州二叶制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D217/20 | 分类号： | C07D217/20;A61K31/4725;A61K9/00;A61P21/02 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 212000 江*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 注射 用顺苯磺阿曲库铵 | ||
1.一种注射用顺苯磺阿曲库铵，其通过以下步骤制备得到：
(1) 将四氢罂粟碱盐酸盐溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物1；
(2) 将所述产物1溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反应30分钟，冷却至室温后加入乙醚，放置析晶，过滤，浓缩滤液至干得到白色固体产物2；
(3) 将所述产物2溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右,加入甲苯萃取，合并甲苯层，减压蒸除溶剂得黄色油状的产物3；
(4) 将所述产物3与丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，搅拌升温反应，反应完毕后加甲苯搅拌并浓缩，浓缩物过硅胶柱，洗脱，收集第一点的洗脱液,浓缩得浅黄色油状产物4；
(5) 向所述产物4中加入苯磺酸甲酯，室温搅拌过夜，反应液加入甲苯和水，搅拌10分钟，将反应液转移至分液漏斗中，分取水层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层用甲苯洗涤，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶剂后搅拌下滴加至无水乙醚中，析出固体，过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体产物5；
(6) 对所述产物5进行硅胶柱层析，收集所需产物点洗脱液，蒸去溶剂，加适量水溶解，用苯磺酸调节pH为3.5，冻干，得白色固体的顺苯磺阿曲库铵；以及
(7) 将制得的固体的顺苯磺阿曲库铵配制成注射剂。
2.根据权利要求1所述的注射用顺苯磺阿曲库铵，其特征在于，所述步骤（4）中使用的洗脱液为氯仿-甲醇(20：1)。
3.根据权利要求1所述的注射用顺苯磺阿曲库铵，其特征在于，所述步骤（6）中使用的洗脱液为二氯甲烷：甲醇(9：1)。
4.一种制备顺苯磺阿曲库铵的方法，其包括以下步骤：
(1) 将四氢罂粟碱盐酸盐溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用无水硫酸钠干燥,浓缩得产物1；
(2) 将所述产物1溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反应30分钟，冷却至室温后加入乙醚，放置析晶，过滤，浓缩滤液至干得到白色固体产物2；
(3) 将所述产物2溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右,加入甲苯萃取，合并甲苯层，减压蒸除溶剂得黄色油状的产物3；
(4) 将所述产物3与丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，搅拌升温反应，反应完毕后加甲苯搅拌并浓缩，浓缩物过硅胶柱，洗脱，收集第一点的洗脱液,浓缩得浅黄色油状产物4；
(5) 向所述产物4中加入苯磺酸甲酯，室温搅拌过夜，反应液加入甲苯和水，搅拌10分钟，将反应液转移至分液漏斗中，分取水层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层用甲苯洗涤，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶剂后搅拌下滴加至无水乙醚中，析出固体，过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体产物5；以及
(6) 对所述产物5进行硅胶柱层析,收集所需产物点洗脱液，蒸去溶剂，加适量水溶解，用苯磺酸调节pH为3.5，冻干，得白色固体的顺苯磺阿曲库铵。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤（4）中使用的洗脱液为氯仿-甲醇(20：1)。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤（6）中使用的洗脱液为二氯甲烷：甲醇(9：1)。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，还包括将获得的顺苯磺阿曲库铵配制成注射剂的步骤。
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