[发明专利]右旋兰索拉唑钠的冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及右旋兰索拉唑钠的冻干制剂以及这种冻干制剂的制备方法。

背景技术

兰索拉唑（Lansoprazole，Cas No.：103577-45-3）是由日本武田制药公司开发的具有胃酸分泌抑制作用的苯并咪唑类衍生物，于1986年由Nohara Akira等首先合成，并且通过临床实验证明该化合物具有抗溃疡活性、控制胃酸分泌、保护胃黏膜、毒性低等特点，于1992年首次在日本上市。兰索拉唑的化学名为2-[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙基）-2-吡啶基]-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑，具有式(Lansoprazo]e)所示的化学结构。

Akira等人首先在US4628098中披露了兰索拉唑的化学结构和制备方法，然后在US4689333A中披露了包含兰索拉唑的药物组合物，以及预防和治疗消化系统溃疡或胃炎的用途。Tadashi等人在US5026560A中披露了含兰索拉唑的制剂和制药用途。

Barberich等人在WO9938512、WO9938513中披露了右旋-兰索拉唑和左旋兰索拉唑的药效都明显高于消旋的兰索拉唑，且毒副作用却低于消旋的兰索拉唑。现有的研究结果表明，右旋兰索拉唑的药效好于左旋构型的兰索拉唑，消旋体的药效主要来自右旋兰索拉唑；右旋兰索拉唑的具有式（Dexlansoprazole）所示的化学结构。

Takayuki Doen等人在US2007191286A中披露了兰索拉唑的注射剂，包括兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺、氢氧化钠和依地酸钠，其中加入葡甲胺的作用是防止溶液的pH值降低，但是葡甲胺一般只能维持在4h内不析出结晶，因此该种兰索拉唑注射剂并不稳定。另外，使用含甘露醇的注射剂静脉注射时，容易引起甘露醇积聚，血容量迅速大量增多，导致心力衰竭和稀释性低钠症，甚至还会导致高钾血症。为了缓解兰索拉唑注射液不稳定的问题，刘保起等人在CN101229136A中披露了一种兰索拉唑的冻干粉，包含主药兰索拉唑、助溶剂葡甲胺和赋形剂甘露醇，发明人认为此处方制得的兰索拉唑冻干粉外观饱满、质量稳定、具有更好的溶解性能等优势。另外，CN101804035A、CN101313895A、CN101502493A、CN101829065A、CN102451181A、CN102151265A、CN102302463A、CN102512381A、CN102552181A、CN102600088A、CN101129368A等专利公开了兰索拉唑的注射剂型的处方和制备工艺，但是这些处方无一例外地都以甘露醇作为赋形剂，但是甘露醇作为赋形剂时具有上述的风险。

发明内容

本发明提供一种右旋兰索拉唑钠的冻干制剂，而且没有使用甘露醇作为赋形剂。

具体地，本发明提供一种右旋兰索拉唑钠冻干制剂，该冻干制剂由右旋兰索拉唑钠、羟丙基-β-环糊精和酸碱调节剂组成。

优选地，上述的冻干制剂中右旋兰索拉唑钠与羟丙基-β-环糊精的重量比为1：1～30，酸碱调节剂调节冻干前溶液的pH值为10.0～12.0。

优选地，上述的冻干制剂中右旋兰索拉唑钠与羟丙基-β-环糊精的重量比为1：1～10，酸碱调节剂调节冻干前溶液的pH值为10.5～11.5，其中酸碱调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。

本发明还提供一种制备上述的右旋兰索拉唑钠冻干制剂的方法，该方法为：

（1）取70%处方量的注射用水，加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，加入酸碱调节剂，降温后调节pH至10.0～12.0之间；

（2）再加入处方量的右兰索拉唑钠原料，搅拌至完全溶解，并补足注射用水至全量；

（3）加入0.05%针用活性炭，室温搅拌，过滤除炭，中间体检测合格后灌装，置冻干机中冻干。

优选地，上述制备右旋兰索拉唑钠冻干制剂的方法步骤（1）中降温为10～30℃。

采用上述处方和制备方法的右旋兰索拉唑钠冻干制剂，具有如下优势：

（1）制得的冻干制剂在较宽的pH值范围内（pH=10.0～12.0），保持较好的复溶性和溶液稳定性，增强临床用药的便利性和安全性；

（2）经过试验，我们惊奇地发现，按处方量使用羟丙基-β-环糊精，可以起到稳定剂和赋形剂的作用，即一方面可以有效地降低右旋兰索拉唑钠的消旋化，另一方面可以使得制得的冻干制剂外观疏松、饱满、完整，非常适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。