[发明专利]沙格列汀的晶形及其制备方法

说明书

本申请是2008年4月18日提交的题为“沙格列汀的晶形及其制备方法”的国家申请号为200880021025.2(PCT/US2008/060711)的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及沙格列汀(saxagliptin)的多晶形晶体结构、其药物组合物、该晶体结构的制备方法以及用其治疗诸如糖尿病等疾病的方法。

背景技术

具有如下结构的化合物

(或其盐酸盐或三氟乙酸盐)

(以下称上述的DPP4抑制剂或沙格列汀)为经口服的活性可逆的二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP4)抑制剂，其为治疗2型糖尿病、肥胖症及相关疾病的治疗剂，这揭示于美国专利6395767的实施例60中。

申请号为10/716012的美国专利(2005年4月28日公开，其公开号为US2005/0090539A1)揭示了沙格列汀的制备方法，包括沙格列汀的苯甲酸盐(流程VII，实施例41)、其游离碱(实施例42)、其游离碱一水合物(实施例42)及其盐酸盐(流程VIIB，实施例42)的制备方法，这些公开的内容以引用的方式并入本文中。

发明内容

根据本发明，其提供具有式I的沙格列汀的晶体结构：

优选呈基本上纯的形式，其包括

A.沙格列汀的游离碱及其水合物，其包括

(a)沙格列汀的结晶游离碱，其为N-3形式，优选呈基本上纯的形式；

(b)含有1当量H₂O的沙格列汀的游离碱的一水合物，其为H-1形式，优选呈基本上纯的形式；和/或

(c)含有0.5当量H₂O的沙格列汀的游离碱的半水合物，其为H.5-2形式，优选呈基本上纯的形式。

B.沙格列汀的水合盐酸盐，其为：

(a)含有2当量H₂O的单盐酸盐H2-1形式，优选呈基本上纯的形式；

(b)含有0.75当量H₂O的单盐酸盐H0.75-3形式，优选呈基本上纯的形式；

(c)含有1.25当量H₂O的单盐酸盐H1.25-2形式，优选呈基本上纯的形式；

(d)含有1.67当量H₂O的1.33盐酸盐H1.67-1形式，优选呈基本上纯的形式；(组合物为3药物：4HCl:5H₂O)；

(e)含有2当量H₂O的二盐酸盐H2-1形式，优选呈基本上纯的形式；

(f)沙格列汀的盐酸盐，其为P-5型式；或

(g)B.(a)、B.(b)、B.(c)和/或B.(f)中的两个或两个以上的混合物，优选B.(a)、B.(b)和/或B.(f)的混合物，或B.(a)与B.(f)的混合物，优选呈基本上纯的形式。

C.沙格列汀的水合氢溴酸(HBr)盐，其为：

(a)含有2当量H₂O的H2-1形式，优选呈基本上纯的形式；及

(b)含有1当量H₂O的H1-2形式(也称为T1H2形式)，优选呈基本上纯的形式。

D.沙格列汀的水合HI(氢碘酸)盐，其为含有2当量H₂O的H2-1形式，优选呈基本上纯的形式。

E.沙格列汀的水合硫酸铵(NH_aSO₄)盐，其为含有3当量H₂O的H3-1形式，优选呈基本上纯的形式。

F.沙格列汀的硝酸盐(NO₃)(N-1形式)，优选呈基本上纯的形式。

G.R-H(1∶1)-酒石酸盐，其为含有0.5当量H₂O的H.5-1形式，优选呈基本上纯的形式。

H.沙格列汀的(2∶1)反丁烯二酸盐，其为含有4当量H₂O的H4-1形式，优选呈基本上纯的形式。

I.沙格列汀的三氟乙酸盐，其为：

(a)三氟乙酸盐N-1形式，呈基本上纯的形式；

(b)含有2当量H₂O的水合三氟乙酸盐H2-2形式，呈基本上纯的形式；或

(c)含有0.5当量H₂O的半水合三氟乙酸盐H.5-1形式，呈基本上纯的形式。