[发明专利]一种瑞格列奈和盐酸二甲双胍的复方制剂

说明书

技术领域

本发明涉及治疗糖尿病的一种复方制剂的制备方法，具体的为，一种瑞格列奈和盐酸二甲双胍的复方制剂的制备方法。

背景技术

糖尿病已成为全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一，尤以中国、非洲等发展中国家增加更为显著。糖尿病一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位衰竭病变，且无法治愈。糖尿病可分为胰岛素依赖性糖尿病（1型）和非胰岛素依赖性糖尿病（2型）两种，在数量急剧增加的糖尿病患者中，2型糖尿病至少占患者数量的90%以上。1型糖尿病患者目前用胰岛素治疗，而大部分2型糖尿病患者用刺激β细胞功能的磺酰脲或用增强患者对胰岛素的组织敏感性的药剂或用胰岛素治疗。

瑞格列奈是一种促胰岛素分泌剂，与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。瑞格列奈作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快，为第一个进餐时服用的葡萄糖调节剂，最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌，由此有效的控制餐后高血糖。

盐酸二甲双胍具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。该药可促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生，抑制胰高血糖素释放等，从而提高胰岛素的敏感性，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。

瑞格列奈与盐酸二甲双胍联合应用可以更好的降低血糖，瑞格列奈降低刺激胰腺释放胰岛素的血糖；二甲双胍??降低基础和餐后血糖水平，结合了两种不同的作用机制与药物有效改善2型糖尿病患者的血糖控制。

已有文献报道了瑞格列奈和盐酸二甲双胍在制备过程中存在的技术问题，瑞格列奈与盐酸二甲双胍组合时，瑞格列奈含量为几毫克，而二甲双胍含量高达500mg，在二者制备过程中很容易发生不能完全混匀，造成含量均匀度差的问题；另外，瑞格列奈在水中溶解度很小，仅为0.005mg/mL，而盐酸二甲双胍为水溶性药物，这样使制得的药物制剂在溶出过程中的溶出不同步，使瑞格列奈与盐酸二甲双胍在治疗过程中不能同时起效，影响药物发挥其协同效果。

CN101516347A中公开了将瑞格列奈与增溶剂、粘合剂、碱性剂溶解在水中，喷雾干燥，得到的粉末与填料混合制得瑞格列奈预制剂，将二甲双胍与粘合剂、溶剂、水溶性稀释剂制得二甲双胍颗粒，再将瑞格列奈预制剂与二甲双胍颗粒、填料、崩解剂、润滑剂混合均匀，压片，得瑞格列奈二甲双胍药物组合物。然而瑞格列奈在水中溶解度非常小，将其与其他成分共同溶于水并不能得到混合均匀的效果，特别是复方制剂中瑞格列奈规格较小，更加导致了其混合不均匀。

CN101756971A中公开了将盐酸二甲双胍与填充剂、粘合剂混合均匀，将瑞格列奈溶于乙醇中加入上述混合物中，制软材，加入崩解剂、润滑剂混合均匀，压片得瑞格列奈盐酸二甲双胍片剂。该方法中瑞格列奈溶于乙醇中，增大了与盐酸二甲双胍和辅料混合时的接触面积，提高了其含量均匀度，但此工艺制得的产品溶出度仍不理想。

发明内容

本发明通过大量的实验，开发出一种瑞格列奈和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，本发明解决了瑞格列奈与盐酸二甲双胍制备制剂过程中不易混匀，含量均匀度低，溶出度低，溶出不同步等问题。本发明将瑞格列奈溶于乙醇中得溶液A，少量的瑞格列奈以分子的形式均匀的分散在乙醇中，使其在与盐酸二甲双胍及辅料的混合过程中增加接触面积，使瑞格列奈与盐酸二甲双胍混合均匀，保持良好的含量均匀度；另外，处方中加入碱性剂，其目的是保证制剂溶出的PH非依赖性，使得溶出过程稳定持续；增溶剂的加入促进了产品的溶出，特别是水溶性差的瑞格列奈的溶出，合理配置碱性剂和增溶剂用量，能够使得瑞格列奈与盐酸二甲双胍同步溶出，同时发挥药效，且对溶出环境的PH无依赖性，更好的发挥了瑞格列奈和二甲双胍的药物协同作用。为避免瑞格列奈与碱性剂及增溶剂发生反应，且由于瑞格列奈与二者溶解性质区别较大，将瑞格列奈与之分别溶于溶剂制成溶液，再依次加入到处方的固体混合物中，不仅能够充分发挥碱性剂和增溶剂的作用，也避免了有关物质的增加，保证了制剂质量。另外，制备过程中崩解剂的加入方法也为产品质量提供了保证，本发明采用崩解剂内加与外加结合的方法，先将崩解剂内加到二甲双胍固体混合物中，再外加到瑞格列奈与盐酸二甲双胍的颗粒中，崩解在颗粒内和颗粒间同时发生，可以使制得的片剂更容易崩解，增加了活性成分的溶出。本发明在生产工艺中，仅用常规设备即能实现，降低了生产成本，适合工业化大规模生产。

本发明的具体方案为：