[发明专利]一种安立生坦的晶型VI及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种安立生坦（Ambrisentan）的新晶型VI，以及制备该晶型的方法，含有所述晶型作为活性成分的药物组合物，和该晶型在制备用于治疗肺动脉高压或高血压疾病中的应用。

背景技术

安立生坦（Ambrisentan）的化学名为(+)-(s)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸。安立生坦作为一种内皮素A受体拮抗剂药物，目前常用于肺动脉高压的治疗。

安立生坦具有多种晶型。根据目前的专利文献报道，安立生坦大致有无定形和四种结晶形态。

专利WO2010091877报道了一种晶型，其制备方法是将安立生坦粗品在特定比例的异丙醇和水中重结晶、过滤、水洗、干燥后，得到晶型I。

专利WO2010091877报道了另一种晶型，其制备方法是将安立生坦苄酯催化氢化脱掉苄基，滤掉催化剂，滤液旋干，得到安立生坦粗品，在乙醚中重结晶得到晶型II。

专利WO2011114338中报道了一种晶型，其制备方法是用盐酸将安立生坦盐溶液酸化，在水中析晶，过滤、水洗、干燥后，得到晶型III。

专利WO2011004402中报道了一种晶型，其制备方法是讲安立生坦粗品在乙醇和水中重结晶，过滤，使用乙醇和水混合液洗涤，干燥得到晶型IV。

专利CN201110114072.5中报道了一种新颖的无定形安立生坦及其制备方法。

发明人仍希望通过寻求新的安立生坦晶型，以获得具有优良理化性质且适合大规模合成生产的晶型，同时也为目前治疗肺动脉高压或高血压的药物提供更多的原料选择。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种稳定性更好、溶解度更高的安立生坦晶型VI，以及制备该晶型的方法，含有所述晶型作为活性成分的药物组合物，和该晶型在制备用于治疗肺动脉高压或高血压疾病中的应用。

一种安立生坦晶型VI，所述晶型使用Cu-Kα辐射、40KV、100mA得到的X射线粉末衍射光谱中，以2θ角度表示，在8.94，12.34，14.14，17.86，18.24，20.58，26.84处有特征峰。

根据本发明的晶型，其中，所述各个特征峰的相对强度依次为100%，36%，30%，39%，33%，37%，48%。

根据本发明的晶型，其中，所述使用Cu-Kα辐射、40KV、100mA得到的X射线粉末衍射光谱中，以2θ角度表示，还可以在13.10，15.22，18.90，24.28，27.52，36.66处有特征峰。

根据本发明的晶型，其中，所述各个特征峰的相对强度依次为24%，22%，23%，25%，21%，14%。

更具体来说，发明人以Cu-Kα辐射、40KV、100mA的条件所得到的XRPD图谱中，以衍射峰位置（2θ，单位为°）及其相应的相对强度（即相对于最高峰的百分数）表示，参数如下：

较大特征峰2θ角度（相对强度）：8.94（100%），12.34（36%），14.14（30%），17.86（39%），18.24(33%），20.58（37%），26.84（48%）

较小特征峰2θ角度（相对强度）：13.10（24%），15.22（22%），18.90（23%），24.28（25%），27.52（21%），36.66(14%)。

本发明晶型VI的XRPD图谱与WO2010091877报道的晶型I的XRPD图谱的区别见表1：

表1本发明的晶型VI与晶型I的XRPD图谱的区别

由表1可见：

（1）本发明晶型VI的X-ray粉末衍射（XRPD）（2θ）在14.90，26.54处没有吸收峰；WO2010091877晶型I的X-ray粉末衍射（XRPD）（2θ）在14.90，26.54处有吸收峰。

（2）本发明晶型VI的X-ray粉末衍射（XRPD）较明显吸收峰（2θ）：27.56，36.60；WO2010091877晶型I的X-ray粉末衍射（XRPD）吸收峰（2θ）在27.56，36.60很弱。

本发明晶型VI的XRPD图谱与WO2011114338报道晶型III的XRPD图谱的区别见表2：

表2本发明晶型VI与晶型III的XRPD图谱的区别

由表2可见：