[发明专利]注射用美洛西林钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体地，涉及一种注射用美洛西林钠的制备方法。 

背景技术

美洛西林钠是从环酰脲青霉素类得到的半合成广谱抗生素，其活性成分为美洛西林，以水溶性一水合钠盐存在，化学名称为：(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2[3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]-庚烷-2-甲酸钠盐。 

美洛西林钠在临床主上要用于大肠埃希菌、肠杆菌属、变形杆菌等革兰阴性杆菌中敏感菌株所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、妇科和生殖器官等感染，如败血症、化脓性脑膜炎、腹膜炎、骨髓炎、皮肤及软组织感染及眼、耳、鼻、喉科感染等适应症。其用法为肌内注射、静脉注射或静脉滴注。美洛西林钠作为注射用药，为直接注射进入人体内的剂型，其安全性至关重要。注射用美洛西林钠的用药效果和安全性评价的指标主要包括：可见异物、pH值、比旋度、稳定性、不溶性微粒、溶液的澄清度与颜色、相关物质、无菌、细菌内毒素、美洛西林聚合物等。 

如何提高注射用药的效果和安全性一直都是药品生产企业希望解决的问题，注射用药的效果和安全主要从两个方面解决，一是处方设计确保用药效果和安全，二是药品的生产制备工艺确保用药效果和安全。注射用美洛西林钠作为一个现有的注射用剂型，其处方单一，确保其用药效果和安全最主要的途径就是通过制备工艺进行控制。CN200910144829.8公开了一种注射用美洛西林钠冻干粉的制备工艺，具体步骤为：取美洛西林和蒸馏水混合搅拌，加入饱和碳酸氢钠溶液使反应液的pH至4.5-7.5并继续搅拌，加入反应液体积0.3%的活性炭搅拌脱色，用滤纸进行粗滤，将粗滤液以0.22um滤膜精滤，精滤液以冷冻干燥的方法将水分升华，收料。粉碎，筛选得到美洛西林钠无菌粉。但是，现有的这种制备工艺，由于采用冷冻干燥的方法将水分升华，虽然在之前的步骤中采用了过滤的手段将水溶液中的杂质和不溶性颗粒去除，但是无法去除溶解在水溶液中的溶解物，因此对于产品的pH值、比旋度、相关物质、美洛西林聚合物等各种重要参数指标，不能够精确的保证制备的注射用美洛西林钠的上述参数能够处于较佳的参数范围内。而要起到对上述各种参数指标起到较好的控制，整个制备的工艺过程设计和各个工艺过程中的参数控制要求是难点。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种注射用美洛西林钠的制备方法，该方法能够较好的控制所制备的注射用美洛西林钠的pH值、比旋度、相关物质、美洛西林聚合物等各种重要参数指标在较好的范围内，进一步提高注射用美洛西林钠的用药效果和安全性。 

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：注射用美洛西林钠的制备方法，包括下述步骤：先向经灭菌预处理的注射剂瓶充入经0.22μm膜过滤器过滤的氮气，然后将比旋度为＋190°～＋195°的美洛西林钠分装到注射剂瓶中，药品分装后再向药品充入氮气，然后盖上经预处理的胶塞，最后送入轧盖室采用铝盖进行轧盖即得注射用美洛西林钠。 

进一步地，取注射用美洛西林钠加水制成每1ml中含0.1g注射用美洛西林钠的溶液，溶液的pH值为7.0～7.5。优选的，所述pH值为7.0～7.2。 

具体地，所述注射剂瓶灭菌预处理的具体步骤为：将质量合格的注射剂瓶送入洗瓶轨道，首先使注射剂瓶进入超声波清洗区并使瓶口朝下，利用超声波初洗，初洗完成后采用水压为0.25Mpa的纯化水冲洗，然后采用水压为0.3Mpa的经0．22μm过滤器过滤的注射用水冲洗，最后采用0.4Mpa的经0．22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹干，吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上，出瓶；在百级层流保护下送入红外线灭菌干燥机进行干燥灭菌。 

所述超声波清洗的频率为40kHz，所述注射剂瓶在红外线灭菌干燥机中在350℃-370℃之间的灭菌温度不低于5min。 

所述，所述胶塞预处理的具体步骤为：将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用。 

所述全自动胶塞清洗机中用到的水压、空气压力的具体工艺条件为：注射用水压力≥0.25 Mpa，压缩空气压力≥0.4Mpa，真空度≤-0.06Mpa；所述注射用水、压缩空气经0．22μm过滤器过滤；操作程序设定为：漂洗时间8～10分钟，灭菌F。值15，真空干燥时间0.5小时；热干燥时间0.5小时；冷却至60℃。 

所述注射用美洛西林钠中美洛西林聚合物的含量为0.05～0.10%。