[发明专利]一种N-Boc-5-氨基吡嗪-2-甲醛的化学合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-Boc-5-氨基吡嗪-2-甲醛的化学合成方法。

背景技术

N-Boc-5-氨基吡嗪-2-甲醛是一类重要的医药中间体，尤其在糖尿病药物中有着重要的应用。目前对于N-Boc-5-氨基吡嗪-2-甲醛合成，在世界专利WO2004052849中，述及5-二甲氧基甲基吡嗪-2-胺的制备方法，再与Boc酸酐反应水解既得N-Boc-5-氨基吡嗪-2-甲醛。总的说来，该路线合成收率较低，操作复杂。其合成路线如下：

发明内容

本发明的目的是提供一种N-Boc-5-氨基吡嗪-2-甲醛的化学合成方法。

本发明的化学反应式如下：

所述N-Boc-5-氨基吡嗪-2-甲醛的化学合成方法为：

A、以5-甲基吡嗪-2-甲酸为原料，在有机碱的作用下与叠氮磷酸二苯酯和叔丁醇反应，制备N-Boc-5-甲基吡嗪-2-胺；

B、取上步所得的N-Boc-5-甲基吡嗪-2-胺，溶解在有机溶剂中，与卤代试剂反应，制备N-Boc-5-卤甲基吡嗪-2-胺中间体；

C、将N-Boc-5-卤甲基吡嗪-2-胺中间体在溶剂中进行溶解，之后再在氧化剂的作用下进行氧化反应，制备N-Boc-5-氨基吡嗪-2-甲醛。

所述的N-Boc-5-氨基吡嗪-2-甲醛的化学合成方法,反应的起始原料为5-甲基吡嗪-2-甲酸；步骤A中，有机碱选自三乙胺、三乙醇胺、吡啶或哌啶；步骤B中，所使用的卤代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺，所使用的有机溶剂为四氯化碳、苯、甲苯、正己烷中的一种；步骤C中，所使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种，所使用的氧化剂为N-甲基吗啉氮氧化物或N-氧化吡啶。

本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明涉及的化学合成方法，提高了反应的收率，减少了反应步骤，为该化合物的高效合成提供了一种新途径。

具体实施方式：

为了加深对本发明的了解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。

实施例1：

N-Boc-5-甲基吡嗪-2-胺的合成：在装有搅拌器的三口瓶中，加入13.8 g 5-甲基吡嗪-2-甲酸和175 ml叔丁醇，溶解后加入10.0 g三乙胺，缓慢滴加28.0 g叠氮磷酸二苯酯，反应升温至80 ℃，反应过夜。反应完成后，浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥浓缩后，重结晶得浅黄色固体N-Boc-5-甲基吡嗪-2-胺18.6 g，收率88.9% 。

N-Boc-5-溴甲基吡嗪-2-胺的合成：在装有搅拌器的三口瓶中，加入上一步制备的N-Boc-5-甲基吡嗪-2-胺17.5 g和200 ml四氯化碳，溶解后加入2.0 g过氧化苯甲酰，体系升温至50 ℃，加入17.1 g N-溴代琥珀酰亚胺，反应光照回流过夜。反应完成后，浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥浓缩后，重结晶得浅灰色固体N-Boc-5-溴甲基吡嗪-2-胺18.9 g ，收率78.4% 。

N-Boc-5-氨基吡嗪-2-甲醛的合成：在装有搅拌器的三口瓶中，加入上一步制备的N-Boc-5-溴甲基吡嗪-2-胺15.0 g和200 ml二甲基亚砜以及100 ml二氯甲烷，反应体系冷却至0-5 ℃，加入N-甲基吗啉氮氧化物9.1 g，反应完成后，加入500 ml水和200 ml二氯甲烷，分出有机相，有机相饱和食盐水洗，浓缩至150 ml，向其中加入18.9 g亚硫酸氢钠和200 ml水，充分搅拌至加成反应完全，分出有机相，在水相中加入25.0g碳酸钠，用乙酸乙酯萃取，浓缩干燥固体N-Boc-5-氨基吡嗪-2-甲醛8.0 g ，收率68.9% 。

¹HNMR in d⁶-DMSO：δH = 1.49 (s,1H), 8.80 (s,1H), 9.22 (s,1H), 9.93 (s,1H), 10.84 (s,1H)。

实施例2