[发明专利]制备旋光的安卓幸的方法

说明书

【技术领域】

本发明为使用有机合成的方法，并搭配一种光学拆分的技术，藉由天然酒石酸甲酯所形成的非对映异构体，能成功地以硅胶柱分离出，并将所获得的缩酮旋光异构体应用于安卓幸(antrocin)的合成。

【背景技术】

樟芝为一种药用真菌，在台湾民间医学被使用作为补剂，具解毒剂功能，在治疗酒精和药物中毒、皮肤瘙痒中扮演着极为重要的角色，亦具有抗肿瘤的功效。安卓幸为由樟芝的甲醇萃取液中分离出，并经X光衍射判定其立体结构为倍半萜内酯类的化合物（Chiang,H.C.,Wu,D.P.,Cherng,I.W.,Ueng,C.H.Phytochem.1995,39,613–616），最近更被证实是对抗各种癌症的强效拮抗剂，能对抗转移性乳腺癌的MDA-MB-231细胞，其IC₅₀值为0.6μM，以及作为Akt/mTOR的双重抑制剂（Rao,Y.K.,Wu,A.T.H.,Geethangili,M.,Huang,M.T.,Chao,W.J.,Wu,C.H.,Deng,W.P.,Yeh,C.T.,Tzeng,Y.M.Chem.Res.Toxicol.2011,24,238-245），因此引起高度的兴趣。由樟芝所分离纯化出已确定结构的化合物中，安卓幸的分子量小（MW=234），且具有特殊的生物活性，它有很大的潜力开发成为治疗转移性乳腺癌的临床试验试剂。由于安卓幸在生医界的需求上具有相当的重要性，但是碍于现行的技术中尚有许多问题极需解决，从自然界中所取得的安卓幸无论在量以及方法上都有着一定的限制，唯有利用人工合成的方法，才足以应付广大的市场的需求。目前并无任何文献报导相同的方法以合成消旋安卓幸，亦无人以相同的合成方法合成旋光的安卓幸。

而在过去的合成技术上，由于已有相关文献的记载（Dailey，O.D.Jr.,Fuchs,P.L.,J.Org.Chem.1980,45,216-236;Armour,A.G.,Buchi,G.,Eschenmoser,A.,Storni,A.,Helv.Chim.Acta.,1959,42,2233.)，如图1所示，可经由4-甲氧基苯乙酸生成消旋的化合物(±)-6的途径，再以氰化加成反应，适宜地制备反式的化合物(±)-7。

利用此类合成技术已可大略地合成出所需求的反式十氢萘酮的消旋架构，虽然后续仍需利用繁琐的修饰方式以及采用某些特殊且价格昂贵的试剂的作用才有机会达成消旋安卓幸的生成，然而在这些严谨的条件作用下，仍会产生更多消旋的副产物的残留，增加分离纯化的工作，同时也隐藏着极大的风险，一些毒性物质可能包含于最终产物中。因此最大的挑战在于旋光异构体的手性合成，因此有必要先进行光学拆分，产生旋光的中间体，进而以直截了当生成安卓幸化合物的方式，高效进行安卓幸的制备，才能降低产品的价格，增进其纯度及实用性。

【发明内容】

本发明为一种制备式1的旋光安卓幸的方法，包括：

式1

将式5的化合物

式5

与烯化试剂反应得到式1的化合物，其中所述烯化试剂为伦巴多（Lombardo）试剂、二甲基锌或锌粉、1,2-二溴乙烷、二溴甲烷及三甲基硅的混合物。

式5的化合物是由式4的化合物

式4

与氧化试剂反应得到，其中所述氧化试剂为吡啶氯铬酸或吡啶二铬酸。

式4的化合物是由旋光的式3的化合物

式3

在碱金属化合物存在下与低聚甲醛于有机溶剂中进行甲醛化反应得到，其中碱金属化合物优选为锂化合物、锂氧化金属磷酸盐或锂氧化金属氧化物，更优选为双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)，有机溶剂优选为乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丙醚、丁醚、叔丁醇、甲苯、苯、乙醚、异丙醚、异丁醚、二甲基甲酰胺或1,4-二噁烷，甲醛化反应的温度介于-78°C至-40°C之间。

式3的化合物是由式7化合物手性二醇有机化合物缩酮（即化合物(-)-8）与乙二醇、对甲苯磺酸反应生成式6的化合物

式6

再与还原剂反应得到，其中还原剂优选为二异丁基氢化铝。

式7化合物手性二醇有机化合物缩酮是由手性二醇与消旋的式7的化合物

式7

反应后分离得到，其中手性二醇为式2的化合物

式2