[发明专利]一种头孢克肟化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种头孢克肟化合物及其药物组合物。

背景技术

头孢克肟是第一个口服有效的第三代头孢菌素。虽然和现有口服有效的β-内酰胺类抗生素相比，对葡萄球菌的活性较差，但是，对链球菌的活性和头孢克洛相似，对革兰氏阴性菌的活性则远远强于现有的口服β-内酰胺类抗生素。头孢克肟对革兰氏阴性菌具有强力抗菌活性的分子学基础现已被阐明。头孢克肟能和青霉素结合蛋白(PBP)相结合，抑制细菌细胞壁肽聚糖层的合成，从而破坏细菌的分裂。革兰氏阴性菌被外膜所包围,PBP位于细胞质膜(内膜)。在肽聚糖层外膜与细胞外周胞浆之间的空隙中，存在有一种灭活酶即β-内酰胺酶，所以β-内酰胺类抗生素的抗菌活性受以下三个因素影响：(1)渗透过外膜的能力；(2)对β-内酰胺酶的稳定性；(3)对靶酶—青霉素结合蛋白的亲和力。此外，对β-内酰胺酶的诱导活性，也可影响β-内酰胺类抗生素对产酶菌的作用。类似于其它第三代头孢菌素，由于头孢克肟对靶酶具有很强的亲和力和对β-内酰胺酶具有高稳定性，所以它对革兰氏阴性杆菌有极好的抗菌活性。

在现有技术中，人们针对头孢克肟研制了多种制剂，如胶囊剂，颗粒剂、干混悬剂等。由于头孢克肟在水中的溶解性能差，制成普通片剂溶出速度慢，因此目前研究的重点大都放在关于头孢克肟各种剂型的配方上，而针对头孢克肟的晶体的研究也有所披露。

专利申请201010191016公开了一种头孢克肟的结晶方法，但根据其实施例的记载，该申请中采用了多种不同的溶剂进行结晶，如实施例1、8、10中用水做溶剂，实施例2中采用了乙醇、异丙醇和水的混合溶剂，实施例3中采用乙酸乙酯和水的混合溶剂，实施例4、7、9中采用了丙酮和水的混合溶剂，实施例5中采用了乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶剂，实施例6中采用了乙酸丁酯和水的混合溶剂，由于溶剂对晶体化合物的晶型具有非常重要的影响，因而可知，该申请制备得到可能是不同晶型的产物。而该专利申请的说明书中仅对实施例1和实施例2制备的晶体进行了堆密度和稳定性的实验，但并不足以证明该结晶方法制备得到的所有的晶体均具有较好的堆密度和稳定性。

专利申请201110283865公开了一种头孢克肟晶体，该晶体的制备方法为将头孢克肟溶于四氢呋喃中，在搅拌下向头孢克肟的四氢呋喃溶液中滴加纯净水，至溶液出现浑浊，维持溶液的温度为25～35℃；在搅拌下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液；静置，在10～15℃下养晶，过滤，滤饼用60～70%的乙醇溶液洗涤，真空干燥得头孢克肟晶体。该晶体制备方法中用到了有机溶剂采用了四氢呋喃，由于四氢呋喃是一类杂环类分子，其在结晶过程中，易造成一定的残留，且该申请中也未公开该晶体的纯度，所以该晶体在用药安全性上还存在一定隐患。

为此，本发明提出一种新的头孢克肟的晶体化合物，该晶体的纯度高、水溶性略强于现有技术，并且具有很好的稳定性。

发明内容

本发明的发明目的在于提出一种新的头孢克肟晶体化合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种头孢克肟化合物，所述的头孢克肟化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第一优选技术方案为，所述的头孢克肟化合物晶体的主粒度为45～80μm，分布宽度为30～100μm；优选主粒度为50～75μm，分布宽度为25～95μm。

本发明的第二优选技术方案为，所述的头孢克肟化合物晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）取头孢克肟固体溶解于甲醇、丙酮的混合溶液中，加热至20～45℃，得到头孢克肟固体与甲醇、丙酮的混合溶液的重量比为1～5：100；

（2）在频率为18～30KHz、输出功率为25～80W的声场下，边搅拌边滴加入5～10℃的体积百分比为1～5%的异丁醇的水溶液，加完后停止声场，静置养晶1～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到头孢克肟化合物晶体。

本发明的第三优选技术方案为，在步骤（1）中，所述混合溶液中，甲醇、丙酮的体积比为10：3～6；优选10：4～6。

本发明的第四优选技术方案为，在步骤（2）中，搅拌速度为30～60转/分钟。

本发明的第五优选技术方案为，在步骤（2）中，所加入异丁醇的水溶液的体积为头孢克肟有机溶液的2～6倍，优选3～5倍；所加入异丁醇的水溶液的速度为40～120ml/min，优选60～90ml/min。