[发明专利]一种D-酪氨酸的不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种D-酪氨酸合成方法，具体是一种利用铑催化不对称氢化技术制备D-酪氨酸的合成方法。

背景技术

丹参素（（R）-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸钠）是中草药丹参中的主要水溶性化学成分之一（1980年被分离出来），是丹参滴丸、丹参片、丹参注射液等的有效成分。研究表明，丹参素具有扩张血管、增加冠脉血流量、抗心肌缺血缺氧、抗血栓形成以及改善微循环等作用，在治疗冠心病和心绞痛方面具有独特的疗效。另外在抗肿瘤等方面也有效果。该化合物传统的获得方法是通过从红色的朱砂鼠尾草以及丹参素的根中提取的，但是这种提取工艺较为复杂，且化学纯度不高。虽然它的化学合成的过程也是已知的，但大部分报道的产物都是消旋混合物，只有为数不多的方法合成的是光学纯产物。其中，相对于以3,4-二羟基苯甲醛为原料的方法，以便宜易得相对稳定的对羟基苯甲醛为原料经由关键中间体D-酪氨酸的方法更具成本优势。如：1997年，D.E.Bogucki和J.L.Charlton报道了一种由天然L-酪氨酸合成(S)-(+)-β-（3,4–二羟基苯基）乳酸的方法，但最终合成的产物并不是所需要的(S)构型的丹参素（Canada Journal of Chemistry,1997,75,1783.）。2011年，于沛等人利用类似的方法从非天然D-酪氨酸合成（R)-(+)-β-（3,4-二羟基苯基）乳酸即丹参素，见“一种丹参素的合成方法”（中国专利申请号：CN20111005899.0）和“一种新的丹参素制备方法”（中药材，2011,34,472.）。但是该方法需要经过复杂的过柱工艺，而且所使用的原料非天然D-酪氨酸价格仍然过于昂贵，不适于工业化大量生产。

D-酪氨酸为非天然氨基酸，除了上述可用于丹参素的合成外，近来的文献报道显示以它为起始原料或合成砌块可以制备许多药品，具有巨大的潜在市场需求。现在工业上经常用到的是拆分方法，过程复杂、效率低，而且成本高、不适于工业化生产。2012年，张万斌等人发明了一种从L-酪氨酸酯经动态动力学柝分再经水解得D-酪氨酸的方法，能获得很好的产率和对映选择性，能有效地减低D-酪氨酸的生产成本（中国专利申请号：CN201210045393.9），但手性拆分试剂的使用大大降低了该反应的效率。所以，高效低成本的D-酪氨酸不对称合成方法的研发是相关领域产品工业化的关键同时也是目前的瓶颈所在。

另一方面，不对称催化氢化技术自1968年出现以来，经历了30多年的发展，因其经济和环保的优点使其成为目前在不对称合成方面最为成熟和最具活力的一个领域，有超过20个工业化项目采用了该项技术，目前在研的项目则更多。

不对称催化氢化技术在光学活性酪氨酸衍生物的合成方面亦有相关报道，但是到目前为止未取得满意的结果。如：1989年，Achiwa报道的利用BPPM-Rh配合物催化氢化合成光学活性酪氨酸衍生物，仅获得91%的对映选择性（Chem.Lett.1989,305.）；2002年，Chan报道了利用双膦-Rh配合物催化氢化合成光学活性酪氨酸衍生物，在TON=500条件下获得了98%的对映选择性（Tetrahedron Lett.2002,43,6803.）；2003年，Chan报道了单齿膦配体-Rh催化氢化合成光学活性酪氨酸衍生物，获得了高达99%的对映选择性，但是TON仅为100（J.Org.Chem.2003,68,4539.）。

本发明正是基于上述研究背景，研发了一种新型双膦配体和Rh的配合物催化的不对称氢化方法用于合成D-酪氨酸，对映选择性高达99%，TON高达10000。该方法更高效，更经济，更环保，更适合于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是针对上述所存在的D-酪氨酸原料过于昂贵、只能得到消旋的丹参素钠和后处理需要柱层析等缺陷，研究开发一种新的更经济更环保的D-酪氨酸的不对称合成方法和工艺，并以此为中间体获得光学纯的丹参素钠，降低丹参素钠的合成成本，从而实现丹参素钠的工业化。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种丹参素钠关键中间体D-酪氨酸的不对称合成方法，包含如下步骤：

（1）由对羟基苯甲醛为原料合成2-甲基-4-（4-乙酰氧基苄叉基）恶唑酮，经由一步水解或者醇解得到脱氢氨基酸或酯IIa-IIf。

（2）将脱氢氨基酸或酯IIa-IIf在双膦配体-铑配合物催化下发生不对称氢化反应，然后经过简单的水解得到D-酪氨酸。