[发明专利]具有胰脂肪酶抑制活性的天然产物的合成方法及其应用

权利要求书

1.具有胰脂肪酶抑制活性的天然产物的合成方法，其特征在于，按下述合成路线，制备天然产物化合物Norartocarpin（1）和化合物Artocarpin（2），其包括步骤：

（1）以1,3,5-三甲氧基苯（3）为原料，按Scheme 1的合成路线合成化合物9；

（2）以化合物9为原料，按Scheme 2的合成路线制备化合物Norartocarpin(1)；

（3）以化合物9为原料，按Scheme 3的合成路线制备化合物Artocarpin(2)；

其中，PMB为对甲氧基苄基，Ac为乙酰基。

2.按权利要求1所述的方法，其特征在于，通过下述步骤制备合成化合物Norartocarpin（1）：

（1）合成2,4,6-三甲氧基苯乙酮（4）

将1,3,5-三甲氧基苯溶于20mL二氯甲烷中，冰浴下加入无水AlCl₃和乙酰氯,反应2小时后，加入10%NaOH溶液30mL，二氯甲烷萃取三次，每次30mL，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=5:1，得2,4,6-三甲氧基苯乙酮（4）；

（2）合成1-(3-乙酰基-2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-甲基丁酮（5）

于瓶中加入2,4,6-三甲氧基苯乙酮（4），无水二氯甲烷,冰浴下加入无水AlCl₃，异戊酰氯，冰浴下搅拌0.5h后升温至回流，24h后TLC显示原料消失，拌硅胶柱层析,得1-(3-乙酰基-2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-甲基丁酮（5）；

（3）合成2,4-二甲氧基苯甲酸-[2-乙酰基-3,5-二甲氧基-6-(3-甲基丁酰基)]苯酚-酯（6）

1-(3-乙酰基-2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-甲基丁酮（5）溶于10mL无水THF中，冰浴下加入NaH，2,4-二甲氧基苯甲酰氯，反应30分钟后，加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，每次20mL，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=2:1得2,4-二甲氧基苯甲酸-[2-乙酰基-3,5-二甲氧基-6-(3-甲基丁酰基)]苯酚-酯（6）；

（4）合成1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-[2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(3-甲基丁酰基)苯基]-1,3-丙二酮（7）

2,4-二甲氧基苯甲酸-[2-乙酰基-3,5-二甲氧基-6-(3-甲基丁酰基)]苯酚-酯（6）溶于10mL无水THF中，冰浴下加入NaH，升温至回流，反应90分钟后，将反应液冷至室温，加入冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取三次，每次20mL，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=2:1，得1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-[2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(3-甲基丁酰基)苯基]-1,3-丙二酮（7）；

（5）合成1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(6-羟基-2,4-二甲氧基-3-(3-甲基丁酰基)苯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-1,3-丙二酮（8）

于瓶中加入1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-[2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(3-甲基丁酰基)苯基]-1,3-丙二酮（7），无水K₂CO₃，丙酮10mL，搅拌0.5h后加入1-溴-3-甲基-2-丁烯，升温至回流，10h后反应液由黄色变成无色，TLC显示原料点消失，在R_f值为0.34处得产物点；将反应液冷至室温，加入水溶解过量的K₂CO₃，蒸除丙酮，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，拌粗硅胶蒸干，柱层析，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=2:1,得1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(6-羟基-2,4-二甲氧基-3-(3-甲基丁酰基)苯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-1,3-丙二酮（8）；

（6）合成2-(2,4-二甲氧基)苯基-5-羟基-7-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯)基-6-(3-甲基-丁酰基)-4H-4-色原酮（9）

于瓶中加入1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(6-羟基-2,4-二甲氧基-3-(3-甲基丁酰基)苯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-1,3-丙二酮（8），冰醋酸10mL，搅拌下加1滴浓硫酸，室温反应15分钟后加水稀释反应液，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和NaHCO₃溶液洗，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=5:1得2-(2,4-二甲氧基)苯基-5-羟基-7-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯)基-6-(3-甲基-丁酰基)-4H-4-色原酮（9）；

（7）合成5,7-二羟基-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-2-丁烯)基-6-(3-甲基丁酰基)-4H-4-色原酮（10）

在N₂保护下，EtSH溶于10mLHMPA中，冰浴10分钟后加入n-BuLi，升至室温反应30分钟后，加入2-(2,4-二甲氧基)苯基-5-羟基-7-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯)基-6-(3-甲基-丁酰基)-4H-4-色原酮（9），升温至70°C，反应2小时后，将反应液冷至室温，冰浴下加饱和NH₄Cl溶液10mL淬灭，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，每次20mL，合并有机相，饱和LiCl溶液洗6遍，无水硫酸镁干燥；滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂：石油醚/丙酮=20:1得5,7-二羟基-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-2-丁烯)基-6-(3-甲基丁酰基)-4H-4-色原酮（10）；

（8）合成5,7-二羟基-2-(4-甲氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-6-(3-甲基-丁酰基)-4H-4-色原酮（11）

5,7-二羟基-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-2-丁烯)基-6-(3-甲基丁酰基)-4H-4-色原酮（10）溶于10mLDMF中，冰浴下加入NaH,PMBCl,升至室温，反应2小时后，加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，每次20mL，合并有机相；无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂：石油醚/丙酮=5:1得5,7-二羟基-2-(4-甲氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-6-(3-甲基-丁酰基)-4H-4-色原酮（11）；

（9）合成5,7-二羟基-2-[4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(3-甲基丁酰基)-4H-4-色原酮（12）

步骤同上述步骤（7），制得5,7-二羟基-2-[4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(3-甲基丁酰基)-4H-4-色原酮（12）；

（10）合成5,7-二羟基-2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-6-(1-羟基-3-甲基-丁基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮（13）

5,7-二羟基-2-[4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(3-甲基丁酰基)-4H-4-色原酮（12）溶于甲醇中，加入NaBH₄，反应15分钟后，加入水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相；无水硫酸镁干燥；滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂：石油醚/丙酮=2:1得合成5,7-二羟基-2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-6-(1-羟基-3-甲基-丁基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮（13）；

（11）合成(E)-5,7-二羟基-2-(4-羟基-2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-6-(3-甲基-1-烯-1-丁基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮（14）

合成5,7-二羟基-2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-6-(1-羟基-3-甲基-丁基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮（13）溶于0.1%H₂SO₄中，升温至70°C,反应2h后，TLC显示原料剩极少量，得产物点，将反应液冷至室温后，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂：石油醚/丙酮=2:1得(E)-5,7-二羟基-2-(4-羟基-2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-6-(3-甲基-1-烯-1-丁基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮（14）；

（12）合成2-(4-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-5-羟基-6-(3-甲基-1-丁烯基)-3-(3-甲基-2-丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮（15）

(E)-5,7-二羟基-2-(4-羟基-2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-6-(3-甲基-1-烯-1-丁基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮（14），溶于3mL吡啶中，滴加乙酰氯，反应1h后得2-(4-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-5-羟基-6-(3-甲基-1-丁烯基)-3-(3-甲基-2-丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮（15）；

（13）合成2-(4-乙酰氧基-2-羟基苯基)-5-羟基-6-(3-甲基-1-丁烯基)-3-(3-甲基-2-丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮（16）

2-(4-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-5-羟基-6-(3-甲基-1-丁烯基)-3-(3-甲基-2-丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮（15），溶于3mL乙腈中，N₂保护下加入无水SnCl₂，EtSH15μL，室温下反应1h时TLC显示原料存在，得产物点，3h时后，停止反应，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸镁干燥；滤除干燥剂，浓缩后加厚硅胶制备板分离，得2-(4-乙酰氧基-2-羟基苯基)-5-羟基-6-(3-甲基-1-丁烯基)-3-(3-甲基-2-丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮（16）；

（14）合成Norartocarpin（1）

于25mL茄形瓶中加入2-(4-乙酰氧基-2-羟基苯基)-5-羟基-6-(3-甲基-1-丁烯基)-3-(3-甲基-2-丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮（16），THF，水合肼，30min后TLC显示原料点消失，在R_f值为0.15处得产物点，展开剂：石油醚/丙酮=2:1，蒸除溶剂，加厚硅胶制备板分离，得化合物Norartocarpin（1）。