[发明专利]一种新的腺嘌呤化学合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种腺嘌呤的化学合成方法，特别涉及一种新的腺嘌呤化学合成方法。

背景技术

腺嘌呤(即化合物I)，英文名：Adenine，中文名：6-氨基嘌呤，CAS号：73-24-5，分子式为C₅H₅N₅。它是一种重要的医药原料及中间体。用于生产腺苷、ATP、ADP、抗艾滋病新药及维生素B4和植物生长激素6-苄基腺嘌呤等生化研究和药物分析，可防治各种原因引起的白细胞减少症。同时它也是核酸的组成成分，参与生物体内的RNA和DNA的合成，当白细胞缺乏时，能促进白细胞增生。还可用于血液储存，以及其他医药及生化研究。

目前公开报道的合成路线主要有以下几条：

路线一：

路线二：

路线三：

路线四：

在上述路线中，路线一和路线四为传统的工业生产路线，其合成路线较长，原料价格较高且污染严重，总的产品收率不高。路线二使用甲酸进行环合生成次黄嘌呤，然后再转化为腺嘌呤，反应步骤进一步增多。路线三采用“一锅煮”方法，但实际生产中副反应很多，后处理非常繁琐，不易获得纯品，同时还可能产生剧毒HCN气体。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有合成路线的缺陷，提供一种反应步骤少，反应收率高，产品质量好，三废少和生产成本低的一种新的腺嘌呤化学合成方法。

本发明的技术方案是：

一种新的腺嘌呤化学合成方法，包括下列主要技术步骤：

(1)由丙二酸二乙酯和甲酰胺为原料，在乙醇钠的乙醇溶液中进行反应，乙醇钠的乙醇溶液的质量分数为20％～30％，环合得到式(VI)所示的4，6-二羟基嘧啶；

(2)式(VI)所示的4，6-二羟基嘧啶在浓硝酸和浓硫酸投料的体积比为5∶1的作用下，硝化得到式(V)所示的4，6-二羟基-5-硝基嘧啶；

(3)式(V)所示的4，6-二羟基-5-硝基嘧啶与三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺的投料质量比为1∶5～10∶1～2，在N，N-二甲基苯胺的催化下进行氯代反应得到式(IV)所示的4，6-二氯-5-硝基嘧啶；

(4)式(IV)所示的4，6-二氯-5-硝基嘧啶在封管或压力釜中与饱和的氨乙醇溶液进行反应，氨解得到式(III)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶；

(5)式(III)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶通过用催化剂氢化，将硝基还原得到式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶；

(6)式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶在醋酸酐中，与原甲酸乙酯进行反应，投料质量比为1∶5～10∶5～10，环合得到式(I)所示的腺嘌呤。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

A)本发明步骤(4)中，一步反应直接将式(IV)所示的4，6-二氯-5-硝基嘧啶完全氨解得到式(III)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶，缩短了腺嘌呤合成工艺的路线步骤，提高了生产效率。同时使用的原料试剂廉价易得，反应条件相对温和，生产成本低，适合工业化生产。

B)本发明步骤(5)中，使用Pd/C或者Raney Ni进行催化氢化还原硝基，将式(III)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶还原得到式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶。反应的收率高，后处理简单，得到的中间体产物纯度高，同时提高了反应收率。

C)本发明步骤(6)中使用原甲酸乙酯和式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶进行环合，用醋酸酐做溶剂，充分反应后处理直接得到式(I)所示的腺嘌呤。该反应操作简单，原料廉价易得，并且提高了总收率。

具体实施方式

本发明的技术思路是：

以甲酰胺和丙二酸二乙酯反应生成的4，6-二羟基嘧啶为起始原料，经过硝化，氯代，氨解，还原，最后一步直接环合得到腺嘌呤。

下面具体说明本发明。

本发明具体采用如下技术方案：

(1)甲酰胺和丙二酸二乙酯在乙醇钠的乙醇溶液中进行环合反应，充分反应后处理得到式(VI)所示的4，6-二羟基嘧啶。

(2)在冰浴条件下，在混酸，浓硝酸和浓硫酸的作用下，4，6-二羟基嘧啶进行硝化反应，充分反应后处理得到式(V)所示的4，6-二羟基-5-硝基嘧啶。