[发明专利]1,3-取代脲或硫脲化合物、其制备方法、药物组合物和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和药物学领域，具体而言，本发明涉及具有KCNQ2钾离子通道激动活性的1,3-取代脲或硫脲化合物、其制备方法及药物组合物和用途。

背景技术

癫痫（epilepsy）是一种大脑神经元突发性异常放电导致的神经功能失调综合征，表现为运动、感觉、意识、精神、植物神经等方面障碍,发病率近1%，严重威胁人类生命与健康。癫痫发生的神经电生理基础是神经元过度同步放电，亦称为癫痫样放电。神经兴奋性失调是引发癫痫样放电的主要原因。中枢神经系统分布的钾、钠、钙离子通道的活动的平衡决定着神经元的兴奋性，如果这种平衡失调，可能会导致神经兴奋性异常进而导致癫痫发作。

钾离子通道在调节神经元的兴奋性方面发挥着重要的作用，其离子基础是胞内钾离子浓度高于胞外，膜电位去极化激活通道后，带正电荷的钾离子外流，膜电位因而变负（负极化甚或超极化），细胞兴奋性降低。近年来对癫痫遗传学的研究表明，钾离子通道异常可直接导致癫痫（Wulff, H.等，ChemRev 2008,108(5),1744-73.），如良性新生儿家族性惊厥（BFNC）。

电压门控离子通道（VGICs）是继蛋白激酶和G蛋白偶联受体后第三大类信号传导分子（Harmar,A.J.等，Nucleic Acids Res 2009,37(Database issue),D680-5.），在其78个家族成员中，超过一半是钾离子通道，按其功能及结构特点，钾离子通道主要可以分为四大类：内向整流钾通道（Kir）；双孔钾通道（K2p）；钙激活钾通道（KCa）及电压门控钾通道（KV）（Wulff, H.等，Nat RevDrug Discov 2009,8(12),982-1001.）。

电压门控钾通道（KV）是钾通道超家族中的重要成员，共有12个成员（KV1.X-KV12.X）。其中KCNQ通道是电压门控钾通道的第7个成员（Kv7），

它包括五个亚型，分别命名为KCNQ1到KCNQ5。与其它钾通道相比，KCNQ通道激活阈值较低，在动作电位阈值下（-60mV）即可打开，并且其激活缓慢，

在持续去极化时也不失活，这些特点使KCNQ通道在调节细胞兴奋性方面处于基础水平，其开放可降低神经兴奋性，而功能抑制则可引起神经细胞膜电位去极化，兴奋性增强，诱发更多的神经冲动。

基于KCNQ靶点的显著优点，其激动剂被认为是治疗癫痫、疼痛等疾病的有效药物。该类钾通道激动剂通过激活钾通道，降低神经细胞兴奋性，不仅可用于治疗癫痫，也可用于其它神经兴奋性过高引起的疾病如癫痫、神经性疼痛、急性局部缺血性中风以及神经退行性疾病。

本发明人研究发现，系列1,3-取代脲或硫脲化合物对KCNQ2钾离子通道具有很好的激动活性，并显示良好的体内抗癫痫活性。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类具有通式（I）所示结构的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐：

其中：

X为O或S；

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为氢；C1-C12取代或未取代的直链或支链烷基，其中，用于取代的取代基选自卤素、羟基和氨基之中；C2-C12取代或未取代的直链或支链不饱和烃基，其中，用于取代的取代基选自卤素、羟基和氨基之中；C3-C7饱和或不饱和环烃基；C1-C6羟烷基；取代或未取代的苯基，其中所述取代的苯基包括1-4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6酰基、磺酰基、氨基磺酰基和C1-C6烷基取代的磺酰基之中；萘基；联苯基；取代或未取代的5-7元芳杂环或5-7元杂环基，其含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，其中所述取代的5-7元芳杂环或5-7元杂环基含有一个或多个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6酰基和C5-C10芳香基之中；

R₁与R₂或者R₃与R₄可以成环；

所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

优选地，

X为O或S；