[发明专利]一种芯片、制备方法、用途及筛选药物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物筛选领域，特别涉及一种芯片、制备方法、用途及筛选药物的方法。

背景技术

中药是我国几千年来的文化沉淀，具有悠久的历史和文化渊源。然而，中药的开发仍然依赖于多年来的传统方法，并以原料药为基础，缺乏系统的现代科学的基础研究。大多数的中药的作用机制不清楚、中药药方的关键组分不明确，而且可能存在无法意料的副作用。这些因素阻碍了中药进军国际天然药物市场的主流。中药要走向世界，进入国际市场，必须实现中药现代化，与世界现代医学接轨。研究人员希望寻找出治疗特定疾病的中药配方中的某种关键组分，解开传统中医的潜在功效之谜，为传统中药的发展开辟新的道路。例如采用超临界萃取等技术对中药成分的提取，然后通过生物实验（如：细胞实验）确认某一种馏分中是否含有有效活性成分，作为下一步细分、提纯的决策依据。这种方法操作繁琐、耗时费力、效率低。

经济快速的高通量筛选已成为当今药物筛选的主流。在过去的几年中，世界上著名的制药公司纷纷与以高通量药物筛选技术为核心的中小型生物科技公司结盟或合作，采用高通量或超高通量药物筛选技术进行先导物分子的筛选。其中以小分子阵列芯片技术的应用最为广泛。哈佛大学Schreiber课题组首次报道了小分子化合物微阵列芯片，主要用于筛选能与特定蛋白质特异性结合的化合物。他们将玻片表面进行化学处理，使其衍生化产生活性基团,然后采用高精度点样仪吸取约1nL的溶于合适有机溶剂（例如DMSO）样品点样于玻片特定的区域，利用表面活性基团与小分子特定基团的相互作用将小分子共价固定于芯片表面。通过这种方式，可以实现小分子阵列，而且满足高密度地固定于玻片表面。虽然这种特异性固定策略非常适合于固定合成化合物，但是天然化合物的结构通常是多样性，如果采用单一的固定方式难以将多种小分子固定于同一张芯片中，尤其是部分环状小分子并没有连接臂用于固定。因此，天然化合物的固定是小分子阵列的技术瓶颈。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种芯片、制备方法、用途及筛选药物的方法。本发明提供的芯片，具有很好的抗蛋白质非特异性吸附能力，能够并行固定多种小分子物质，进而用于筛选具有复杂组分的药物，仅仅需要微量的化合物就能够有效地分析小分子化合物与具体疾病靶标的生物活性，灵敏度高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种芯片，包括固体支持物、两端修饰的聚乙二醇和光交联剂；两端修饰的聚乙二醇为一端由铆定基团修饰、另一端由结合基团修饰的聚乙二醇；固体支持物与铆定基团连接、光交联剂与结合基团连接；

铆定基团选自-SH、-S-S-、-SiCl₃；

结合基团选自-COOH、-OH、-NH₂、-OCH₃。

本发明提供的芯片在固体支持物表面通过两端修饰的聚乙二醇引入光交联剂，在紫外光（波长365nm，能量4J/cm²）照射下转化为反应活性较高的中间体卡宾，卡宾基团能以多种方式结合小分子而无需小分子带有特定功能基团。

作为优选，光交联剂选自苯基叠氮类化合物、吖丙啶类化合物、二苯甲酮类化合物。

优选地，光交联剂选自苯基叠氮类化合物。

作为优选，光交联剂与结合基团经酸胺缩合反应偶联。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的芯片中两端修饰的聚乙二醇的分子量为100～5000。

在本发明的另一些实施例中，本发明提供的芯片中两端修饰的聚乙二醇的分子量为1000～4000。

在本发明的另一些实施例中，本发明提供的芯片中两端修饰的聚乙二醇的分子量为1500～3400。

在本发明的另一些实施例中，本发明提供的芯片中两端修饰的聚乙二醇的分子量为2000～2800。

在本发明的另一些实施例中，本发明提供的芯片中两端修饰的聚乙二醇的分子量为100～500。

在本发明的另一些实施例中，本发明提供的芯片中两端修饰的聚乙二醇的分子量为500～1000。

在本发明的另一些实施例中，本发明提供的芯片中两端修饰的聚乙二醇的分子量为1000～2000。

在本发明的另一些实施例中，本发明提供的芯片中两端修饰的聚乙二醇的分子量为2000～5000。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的芯片中，固体支持物为玻璃基片或镀金玻璃基片。

本发明还提供了一种芯片的制备方法，包括如下步骤：