[发明专利]一种薄荷内酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成及香精香料技术领域，具体涉及一种合成薄荷内酯[5,6,7,7a-四氢-3,6-二甲基-2（4H）-苯并呋喃酮]的方法。

背景技术

薄荷内酯是椒样薄荷油的微量组分，其浓郁的甜、豆香展现出优质椒样薄荷油的特征品质^[1]，它可作为食品(FEMA 3764)和烟用添加剂，也可作为合成二氢薄荷内酯、薄荷呋喃等的中间体。

薄荷内酯的合成引起了广泛关注，2002年Ferraz对其合成做了综述，起始原料包括右旋薄荷呋喃、右旋香茅醛、左旋异胡薄荷醇、香叶醇和橙花醇、4-甲基环己酮、（1R,5R）-5-甲基环己-2-烯-1-醇、3-甲基环己酮等^[2]；之后，Bates等、Tsubuki等分别报道通过多步反应制得(5R)-5-甲基-2-亚乙烯基环己醇、后与丙二烯醇环羰基化反应合成薄荷内酯^[3,4]，Gao等报道了将左旋香茅醇去甲基化、氧化制得(3S)-3-甲基-6-炔辛醛，后分子内hetero-Pauson-Khand反应合成薄荷内酯^[5]。这些合成薄荷内酯的方法均有一定的立体选择性，但存在合成步骤多，或是原料难得及制备成本高的缺点。Tanabe等报道了四氯化钛/三正丁基胺促进3-甲基环己酮与1,1-二甲氧基丙酮缩合制备薄荷内酯的方法^[6]，合成反应仅为一步，但需在反应体系除水和氩气保护下、在-78℃下进行，反应条件苛刻，不宜放大进行规模化制备和工业化生产。因此，寻找一种工艺即简单，成本又较低的制备薄荷内酯合成方法一直是本领域技术人员所急需解决的问题。

参考文献

（1）Eric F.,Alain B.,Christine V.,Flavour Fragr. J.,2002,17:218-226.

（2）Ferraz H.M.C.,Jr L.S.L.,Grazini M.V. A.Synthesis,2002,(15),2155-2164.

（3）Bates R.W.,Sridhar S.J. Org.Chem.2008,73,8104-8105.

（4）Tsubuki M.,Takahashi K.,Honda T.J. Org.Chem.2009,74,1422-1425.

（5）Gao P.,Xu P.F.,Zhai H.B.J. Org.Chem.2009,74,2592-2593.

（6）Tanabe Y.,Mitarai K.,Higashi T.,et al,Chem.Commun.2002,2542-2543

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单，反应条件温和，成本较低的适合大规模工业生产薄荷内酯[5,6,7,7a-四氢-3,6-二甲基-2（4H）-苯并呋喃酮]的方法。

为达上述目的，本发明的技术方案是：以3-甲基环己酮为起始原料，在70-120℃，无溶剂的条件下，用路易斯酸催化与丙酮酸或丙酮酸酯交叉羟醛缩合形成2-（2-氧代-4-甲基环己叉基）丙酸酯，再将2-（2-氧代-4-甲基环己叉基）丙酸酯还原、酸化成薄荷内酯。

本发明的方法具体包括以下两步骤：

步骤1：羟醛缩合：在路易斯酸催化下，用常规加热至70-120℃或微波加热促进原料3-甲基环己酮与丙酮酸酯进行羟醛缩合制得2-（2-氧代-4-甲基环己叉基）丙酸酯；

步骤2：还原：将2-（2-氧代-4-甲基环己叉基）丙酸酯用硼氢化钠还原、后酸化成薄荷内酯，反应式如下：

原料3-甲基环己酮与丙酮酸或丙酮酸酯的摩尔比可在2/1至1/10之间。1/1-1/3为较佳投入量，1/1.2-1/1.8为最佳投入量。

路易斯酸的种类可以是无水氯化铁、无水氯化铜、氯化锌、氯化铝、四氯化锡及其含结晶水的相应晶体，如六水合氯化铁、二水氯化铜、五水四氯化锡等，投入量可以为3-甲基环己酮物质的量（单位：摩尔）的0.2倍至3倍，优选1-1.5倍。

本发明的反应中不需要另外加入其他溶剂作为反应介质，加热可以通过常规加热，如水浴、油浴、蒸汽、电加热等，或微波加热。

本发明所提供的两步反应制备薄荷内酯的方法，在操作工艺上极为简便、反应条件温和，总收率可达60%。适合大规模工业生产薄荷内酯，有效解决了目标产品原有制备过程中合成步骤过多、成本过高或是反应条件苛刻的问题。