[发明专利]一种醋酸氢化可的松的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种醋酸氢化可的松制备方法，特别涉及一种药用醋酸氢化可的松较为环保的制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

醋酸氢化可的松主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿热、痛风、支气管哮喘等。针剂用于结核性或化脓性脑膜炎、结核性胸膜炎、脓胸、关节炎、腱鞘炎、肌腱劳损、扭伤、结节性痒疹、扁平苔藓等。滴眼剂用于各种眼炎。霜剂用于过敏性或脂溢性皮炎、瘙痒症等。是重要的皮质激素类药品。

[0003]  醋酸氢化可的松主要由氢化可的松与醋酐反应制备，传统工艺多采用吡啶为溶剂兼催化剂进行反应制备醋酸氢化可的松。它的不足之处在于吡啶毒性较大，气味难闻，对人体易造成伤害。另外废液中含有吡啶很难回收，如不回收处理直接排放后则对环境造成很大的污染，最主要的是采用吡啶为溶剂兼催化剂进行反应制备醋酸氢化可的松产品收率较低，产品颜色偏黄且质量不稳定，生产成本较高，不适合大规模的工业化生产。中国专利公开了一种醋酸氢化可的松的制备工艺，公开号为：CN1603333。它是采用C3－C5的脂肪酮作溶剂，加入一定量的醋酸盐，由氢化可的松、醋酸、醋酐合成制得。虽然采用了丙酮，丁酮等低毒溶剂代替了吡啶，但该合成工艺较复杂，所用溶剂易燃易爆，安全性较差，大规模的工业化生产中存在安全隐患。

发明内容

本发明为提供一种醋酸氢化可的松制备方法，能有效克服上述现有技术存在的污染大、不安全等缺点和不足。

本发明所提供一种醋酸氢化可的松制备方法，以式Ⅰ普氏氧化物为起始物料，包括以下步骤：

（a）：缩酮反应，将普氏氧化物加入二氯甲烷、乙二醇和原甲酸三乙酯中，再加入催化剂，于20~28℃搅拌反应8小时以上，反应完毕，减压浓缩，过滤，用甲醇洗料，干燥，得式Ⅱ16α,17α－环氧－4－孕甾烯－11－三酮－3,20－二乙二醇缩酮；

反应式为：

                                                  

；

（b）：还原反应，将式Ⅱ16α,17α－环氧－4－孕甾烯－11－三酮－3,20－二乙二醇缩酮加入四氢呋喃中，搅拌，加入氢化铝锂，30~40℃搅拌反应3-4小时，减压浓缩回收溶剂，加水水析，过滤，用水洗涤至中性，干燥，得式Ⅲ11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二乙二醇缩酮，反应式为：

；

（c）：水解反应，将式Ⅲ11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二乙二醇缩酮加入无机酸的水溶液中，于20~22℃搅拌反应2小时，加水水析，过滤，用水洗涤，干燥，得式Ⅳ11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二酮，反应式为：

                 ；

（d）：上碘反应，将1/2量氯化钙－甲醇溶液、式Ⅳ化合物11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二酮加入三氯甲烷中，搅拌溶解，再加入氧化钙，调温至0~5℃，滴加碘-氯化钙-甲醇溶液，加完，保温3小时以上，反应完毕，加氯化铵水溶液，过滤，水层用三氯甲烷提取、合并，减压浓缩回收溶剂，浓缩至干，得式Ⅴ21－碘－11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二酮，反应式为：

；

（e）: 乙酰化反应,将式Ⅴ21－碘－11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二酮加入二甲基甲酰胺中，加入乙酸钾、冰乙酸，缓慢升温至60℃，反应2小时，降温至-5℃以下，过滤水洗，干燥，得式Ⅵ醋酸氢化可的松，反应式为：

 

，

步骤（a）中普氏氧化物（g）:二氯甲烷（ml）:乙二醇（ml）:原甲酸三乙酯（ml）:催化剂（g）的用量比是1g:2ml:2ml:1.6ml:0.04-0.06g，步骤（a）所述的催化剂为三氟化硼-乙醚；

步骤（b）中16α,17α－环氧－4－孕甾烯－11－三酮－3,20－二乙二醇缩酮（g）:四氢呋喃（ml）:氢化铝锂（g）的用量比是1g:10~15ml:0.3~0.5g；

步骤（c）中11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二乙二醇缩酮（g）:无机酸（ml）:水（ml）的用量比是1g:0.3~1ml:4ml；

步骤（d）中11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二酮（g）:三氯甲烷（ml）:氯化钙(g) :甲醇(ml)氧化钙(g) :碘(g) :氯化铵(g)的用量比是1g:5~10ml:0.3~0.5g:3~5ml:0.6~0.8g:0.9~1.0g: