[发明专利]三嗪巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本案是芳嗪巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用（申请号2011101633525，申请日2011年6月17日）的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类芳嗪巯乙酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒（HIV）感染药物中的应用。

背景技术

人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是艾滋病(AIDS)的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然目前高效抗逆转录疗法（HAART）的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂(NNRTIs)具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向之一。（参见①《抗艾滋病药物研究》，刘新泳主编，人民卫生出版社，北京，2006，12.②Zhan P,Chen X,Li D,Fang Z,De Clercq E,Liu X.Med Res Rev.2011 Apr 26.doi:10.1002/med.20241.）

五元及六元杂环化合物具有广泛的抗HIV活性，它们在HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、Rev抑制剂等的研究中发挥重要作用。它们广泛应用于新型抗HIV先导化合物的发现及结构优化，一是作为构成药效团的基本结构母核，以适合药物特殊作用靶点的空间要求，二是作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物活性。药物之所以依赖于杂环是因为杂环较脂肪或芳香化合物在体内更不易代谢分解，且具有更好的生物相容性。（参见①Zhan P，Liu X,De Clercq E.Curr Med Chem.2008,15(15):1529-1540.②Zhan P，Liu X,De Clercq E.Curr Med Chem.2011,18(1),29-46.）。

芳唑巯乙酰胺类化合物是一类新型、高效抗耐药的HIV-1NNRTI，对野生型及多种严重耐药株（K103N、Y181C、Y188L及K103N/Y181C双突变株等）均具有很强的抑制活性。其中1,2,4-三唑衍生物VRX-480773(Zhang Z,et al.Antimicrob Agents Chemother.2007,51(2):429-37.)和RDEA-806(Moyle G，et al.Antimicrob Agents Chemother.2010,54(8):3170-8.)正分别处于临床前和临床IIa期研究，RDEA-806对许多耐药性病毒株（包括TMC125产生的耐药病毒株）的抑制活性均优于抗艾滋病上市药物依法韦仑（Efavirenz），具有良好的耐受性，无明显的毒副作用。有望成为新的抗HIV药物。本专利发明人曾对该类抑制剂进行广泛的结构修饰，发现了其它类结构多样的新型芳唑巯乙酰胺衍生物，其中1,2,3-噻二唑系列活性最好，在细胞水平的抗HIV-1活性实验中，有10余个1,2,3-噻二唑衍生物的活性优于上市药物奈韦拉平（NVP）或地拉韦定（DLV），而且细胞毒性较低，代表性化合物为ZP7，具有较大的开发价值。（参见①Wang Z,et al.Bioorg Med Chem Lett.2006,16(16):4174-7.②De La Rosa M,et al.Bioorg Med Chem Lett.2006，16(17):4444-9.③Zhang Z,et al.Antimicrob Agents Chemother.2007,51(2):429-37.④Rossotti R,et al.HIV Ther.2009,3(1),66-77.⑤Zhan P，et al.Bioorg Med Chem.2009,17(16):5920-7.）。

因此，以芳唑巯乙酰胺类化合物为模板，进行广泛的结构修饰，对发现高效广谱、生物利用度好且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重要意义。

发明内容

本发明旨在提供一种芳嗪巯乙酰胺类衍生物及其制备方法，以及其药学上可接受的盐、酯或前药。本发明还提供上述化合物的活性筛选结果及其应用。