[发明专利]黄芩天然活性成分的磷脂复合物及其制备方法和制剂

说明书

本申请是申请日为2006年6月12日、申请号为200610087480.5、发明名称为“黄芩天然活性成分的磷脂复合物及其制备方法和制剂”的中国专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及一种黄芩天然活性成分的磷脂复合物及其制剂。以磷脂为材料制备载药磷脂复合物，既可明显改善黄芩天然活性成分的亲水性，又可提高其亲脂性，在此基础上进行各类制剂的设计与制备，可提高口服生物利用度，或满足注射给药及粘膜给药的要求。 

背景技术

唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的根有清热燥湿，泻火解毒，止血和安胎功能。黄芩的有效成分是黄酮类化合物，主要有黄芩苷(Baicalin)、黄芩素(Baicalein)、汉黄芩素(wogomin)、汉黄芩苷(Wogonoside)等四种成分。黄芩苷(黄芩素-7-O-葡萄糖醛酸苷)制剂临床上已用于呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎、慢性阻塞性肺病、传染性肝炎、急慢性胃肠炎及细菌性痢疾、肾盂肾炎等的治疗。近年来研究发现，黄芩素同黄芩苷有相类似的药理作用，但抗菌抗病毒活性及抗菌谱均优于黄芩苷。 

黄芩素分子中带有三个邻位的酚羟基，容易被氧化成为醌类化合物，化学性质不稳定。 

研究表明，黄芩素亲水性和亲脂性均较差，水中溶解度0.026mg/ml，正己烷中不溶，大豆油中溶解度为0.33mg/m。 

受理化性质的限制，黄芩素或汉黄芩素制剂研究存在以下问题： 

1、口服制剂生物吸收差 

口服制剂服用后需先崩解、分散和溶出(与药物亲水性有关)，使活性成分与胃肠粘膜充分接触，然后利用活性成分的亲脂性使其透过粘膜被吸收进入体循环。 

对于黄芩素活性成分，如直接制成口服制剂，因亲水性和亲脂性均较差，不利于溶出与吸收。 

2、无法满足注射给药或粘膜给药制剂设计和制备的要求 

黄芩素在中性及酸性条件下稳定性良好，但在pH＜7.5时黄芩素溶解度极低，不能满足剂量要求；当pH≥8.5，药物溶解度增大，但在72小时后几乎全部发生降解，化学性质不稳定。 

为将黄芩素制成注射给药制剂，CN1562147A公开了一种“黄芩提取物冻干粉针剂及其制备方法”，由黄芩提取物22～80％、碱性溶解剂11~75％、抗氧剂、络合剂1～12％和填充剂1～30％组成。基于黄芩素的溶解度和稳定性特征，该专利将pH值限定在7.45～8.0，这种要求难以满足产业化的要求。此外，制成的冻干粉在用生理盐水或葡萄糖注射液稀释时可能发生配伍变化，导致物理性质和化学性质的改变。 

为改善黄芩素理化性质，有文献对其脂质体进行了研究。但脂质体存在包封率低、长期贮存易泄漏、不易产业化等缺陷，使产品开发和临床应用受到限制。 

为制备稳定的注射给药制剂，满足临床用药需求，本发明人曾试图将黄芩素制成水包油(O/W)脂肪乳剂，以提高制剂载药量、提高长期贮存的稳定性。研究发现，黄芩素亲脂性较差，在大豆油中溶解度仅0.3mg/ml，中链油为1mg/ml，油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯为0.5mg/ml。油相中较 低的溶解度难以满足乳剂载药量的要求，同时乳剂在灭菌时药物易发生相转移，黄芩素由内油相迁移至外水相，随之出现破乳、分层和析出药物结晶的现象。 

综上所述，黄芩素溶解度和稳定性不能满足注射剂制备的要求，通过控制pH值制备冻干粉针，或采用亚微乳技术制备脂肪乳剂均不能获得满意的结果。 

80年代，意大利学者Bombardelli等在研究脂质体时，发现许多天然活性成分与磷脂具有特殊的亲和力。国内外文献报道，天然活性成分与磷脂在一定条件下进行复合，得到天然活性成分磷脂复合物(phytosomes或phospholipid complex)，其理化性质和生物特性较原化合物均有不同程度的改变，具有较强的亲脂性，可有效地提高天然活性成分在体内的吸收，显著改变其生物有效性。 

为此，本发明采用磷脂复合物技术对黄芩活性成分进行研究，在提高亲脂性的基础上制备载药量高、灭菌时不发生相转移、长期贮存质量稳定的脂肪乳剂，实现注射给药或粘膜给药的目的。此外，磷脂复合物在对黄芩活性成分亲脂性改善的同时，还可提高其在水中的分散性，因此，对提高口服制剂的生物利用度和有效性具有重大现实意义。 

发明内容