[发明专利]胰岛素样生长因子-1(IGF-1)缺陷的治疗方法

说明书

本申请是国际申请PCT//US2004/029735，国际申请日2004年9月9日，中国国家阶段申请号200480030864.2，名称“胰岛素样生长因子-1(IGF-1)缺陷的治疗方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉参考

本申请要求2003年9月12日提交的美国临时申请号60/502,579的优先权，将该申请全文纳入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及提高胰岛素样生长因子-1缺陷患者的生长速率、缓解症状或改善代谢的方法和组合物。

发明背景

美国儿科学院和美国临床内分泌学院将在人群平均高度以下大于两倍标准差的高度定义为身材矮小症。身材矮小症患儿身高在类似年龄和性别的儿童的97.5%以下，一般男孩和女孩的最终成年高度不超过约5'4和4'11。根据儿科内分泌学家的评估，估计美国有380,000儿童患有身材矮小症。

尽管经过数十年的潜心研究，转角们仍然难以对身材矮小症患儿进行评价和可能治疗。对于没有可证明的原因而生长失败的患者而言，首先设法根据该儿童应达到与其家族一致的成年高度区分正规变差和病理情况，然后通常进行身体检查。在预计成年身高也低的明显身材矮小症的情况下，常常需要测试生长激素(GH)-胰岛素样生长因子(IGF)轴的状态。

GH-IGF轴异常的患者具有许多可能病因。他们可能患有GH缺陷(GHD)，有时可归因于先天性或后天性中枢神经系统(CNS)损伤对下丘脑或垂体产生的影响，在儿童中这几乎总是伴随低水平IGF-1。或者，虽然他们看上去GH分泌正常，但是他们可能患有与低水平IGF-1相关的“原发性IGF缺陷”。因为IGF-1是GH身高效应的重要介导物，所以原发性IGF缺陷与GH缺陷具有类似的临床效果。在健康和营养良好的患者中，这种原发性IGF缺陷病例可能由GH-IGF轴中GH分泌的下游某处的缺陷引起。

在大部分情况下，此类型的GH不敏感仍未得到解释，但是它在1-5%特发性身材矮小症(ISS)儿童和成人中与影响GH受体的胞外结构域的突变相关，与Stat5b中的突变相关，与酸性不稳定亚基(ALS)中的突变相关，或与IGF-1基因本身的突变或多态性相关。

GH缺陷是熟知的疾病，它需要用GH进行替补疗法治疗身材矮小症，在成人中改善身体组成、骨密度、心脏功能和保持良好状态。相反，在GH分泌正常的情况下，低水平IGF以前通常仅与称为Laron综合征或生长激素不敏感综合征(GHIS)的罕见疾病相关。

大多数Laron综合征或GHIS患者缺少生长激素受体结合活性，血液中没有GH结合蛋白(GHBP)活性或活性很低。这些患者的平均身高标准差评分(SDS)约为-5至-6，他们对GH治疗无反应，GH血清浓度升高且胰岛素样生长因子(IGF-1)血清浓度低。作为儿童，他们的身高生长对IGF-1治疗有反应。

习惯上，将由部分GH受体缺陷引起的身材矮小症看作原发性疾病，其特征是GHBP水平低而不是IGF-1水平低，IGF-1水平仅在正常范围的低端。具体说，将患者定义为身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2个标准差或更低(至少在平均值以下-2.0 SD)，高亲和性生长激素结合蛋白的血清水平至少在正常平均水平以下2个标准差，IGF-1的血清水平在正常平均水平以下，生长激素的血清水平至少是正常的。

根据以下症状在相对数量的患者中显示对影响身材矮小症的各种因素进行分类是重要的：1)IGF-1缺陷和GH缺陷和2)IGF-1缺陷和GH充足。现有文献预示，更多儿童和成人是由GH缺陷引起的IGF-1缺陷，而不是IGF-1缺陷和GH充足。

不像GH缺陷(GHD)那样，IGF-1缺陷(IGFD)未认定或理解为内分泌起因和需要替补疗法的疾病。因此，本领域中仍然需要治疗未患Laron综合征或部分生长激素不敏感综合征的IGF-1缺陷的儿童和成人的方法。

本发明满足了这些需要。

文献