[发明专利]一种芒果苷元的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可用作进一步制备天然活性化合物芒果苷类化合物及其有关活性衍生物的重要中间体芒果苷元的化学合成新方法，属于化学合成领域。

背景技术

芒果苷元，又名1,3,6,7-四羟基山酮， 英文名为Norathyriol，为存在于芒果叶和扁桃叶等多种植物中的药理活性成分芒果苷的苷元。研究发现，芒果苷元为芒果苷的体内主要活性代谢产物（Hui W, Guan Y, Chun-Hui M, Yi-Hong T, Ming-Song F, Zhi-Xiong L, Cheng-Gang Huang. J Pharm Biomed Anal. 2007; 45:793-798)，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血糖以及抗PTP1B等药理活性，芒果苷元也是进一步合成制备天然活性化合物芒果苷类化合物以及芒果苷元有关活性衍生物的重要中间体。芒果苷、芒果苷元以及其许多结构衍生物经过药理研究表明具有显著的降低动物血糖作用，降尿酸作用和抗痛风作用，以及抗肿瘤活性作用，在有关蛋白酪氨酸磷酸酶1B、黄嘌呤氧化酶等功能异常的相关疾病如糖尿病、痛风、肥胖等代谢综合症以及肿瘤的治疗中有着潜在的广泛应用（申请号20091014185.5；申请号200810196777.4；申请号200610117200.0；申请号200810058019.6；申请号200610079234.5；Hu Hong-gang, Wang Ming-juan, Zhao qing-jie 等，中国化学快报，2007，18（11），1323-1326； Hu Hong-gang, Wang Ming-juan, Zhao qing-jie et al. Chemistry of Natural Compounds, 2007, 43(6), 663-666 ；Lina Hu , Honggang Hu et al.Discovery of novel xanthone derivatives as xanthine oxidase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 4013–4015等）。此外，某些结构衍生物的药理研究结果表明具有对血管紧张素转换酶抑制活性，具有作为抗高血压药物应用前景（申请号200910104184.5）。

目前，芒果苷元的获得基本上是从芒果叶和扁桃叶中提取纯化得到（吕冬，张昊，等. CN200810196777.4），由于芒果苷元以及芒果苷成分在芒果叶和扁桃叶中含量很少，因此提取制备量远不能满足目前和将来的用途需要。因此用化学合成大量和工业制备芒果苷元将具有重要意义和价值。有文献曾报道了芒果苷元的化学合成制备（Bhatia, V.K.; Seshadri, T.R. Tetrahedron Letters(1968), (14), 1741-2），但该方法合成收率极低（7%，原料不易得），且合成用原料来源非常受限或不易获得而基本没有应用价值。2010年，昆明医学院李玲等（李玲，宋流东等.申请号201010529474.7）以3，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经甲基化，水解，溴代，Ullmann成醚化，成环，脱甲基等六步反应得到了芒果苷元，虽然原料容易得到，但是路线中用到了硫酸二甲酯、溴素、三溴化硼等高毒性试剂以及价格比较昂贵的试剂如碳酸铯等，反应总产率仅为5.12%，不能很好大量制备或满足生产的需要。2010年，昆明制药集团股份有限公司等申请了一种新的化学合成制备芒果苷元方法（申请号：201110004591.6），该方法以2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酸（卤素可以为氯原子或溴原子或碘原子）和1,3,5-三甲氧基苯为原料，经过付克酰化反应（缩合）、选择性脱甲基、环合以及完全脱甲基四步反应制得高纯度芒果苷元。该发明的合成芒果苷元的方法工艺具有原料价廉易得，操作简便安全，易于操控，合成得到的产品纯度较高，总收率可达60%左右，已可适宜用于芒果苷元的大量制备和工业应用。而经我们对芒果苷元的化学合成方法与工艺的进一步研究后发现，以2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酰氯（卤素可以为氯原子或溴原子）或2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酸和1,3,5-三甲氧基苯为原料，经过付克酰化反应（缩合）、脱甲基环合仅两步反应操作即可高收率地制得了高纯度芒果苷元，总收率可达65%以上，合成操作步骤较比上述专利减少了两步，操作更加简便高效，可大幅度降低生产成本，具有更好的工业应用价值。