[发明专利]无定形磷酸钙纳米球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种磷酸钙纳米球，尤其是无定形磷酸钙纳米球及其制备方法。具体涉及一种采用含磷生物分子作为磷源来合成无定形磷酸钙纳米球的制备方法，属于生物材料制备领域。

背景技术

磷酸钙是人体骨骼和牙齿最主要的无机成分，人工合成磷酸钙由于与生物磷酸钙具有相似的组成和结构，因此具有良好的生物活性、生物相容性以及生物可降解性，并被广泛应用于骨骼的替代材料、药物的运输载体以及基因的转染等生物医学领域。

无定形磷酸钙作为水溶液中沉积磷酸钙的最初物相，其与晶态磷酸钙（如结晶性良好的羟基磷灰石相）相比，具有更好的生物活性和生物可降解性（例如生物降解性），并能促进成骨细胞的粘附和骨传导，而广泛地应用于药物输运、蛋白吸附、基因转染等生物医学领域。但是无定形磷酸钙作为一种介稳相，其在水溶液中很不稳定，将通过溶解、形核和结晶等过程转变为羟基磷灰石相。例如CN101759169A公开一种磷酸钙纳米结构空心微球及其制备方法，其所制备的磷酸钙纳米结构空心微球的化学组分包括各种组成的磷酸钙和羟基磷灰石。

一直以来，研究者在制备无定形磷酸钙方面作了大量的研究，比较常见的方法是在制备磷酸钙的水溶液中添加稳定剂。例如CN100428963C公开一种无定形磷酸钙粉末的制备方法，其采用聚乙二醇、均丙烯酸等聚合物作为稳定剂，但聚合物添加量大、造成成本增加和环境污染，而且其制备温度限制较严。又如CN100445201C公开一种纳米非晶态磷酸钙粉末的制备方法，其采用环糊精等有机物作为稳定剂，但该法操作时间较长。

此外，目前人工合成无定形磷酸钙的形貌往往极不规则、尺寸也较难控制。目前还没有文献中报道制备形状规则、尺寸均匀、直径可控并能在水溶液中稳定存在上百小时的无定形磷酸钙纳米球的合适方法。

发明内容

面对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种可制备稳定的形貌尺寸可控的无定形磷酸钙的方法。本发明人经过锐意的研究认识到含磷生物分子，例如三磷酸腺苷盐，在高温条件下水解能产生磷酸根离子，其与溶液中加入的钙离子结合形成无定形磷酸钙纳米球，同时含磷生物分子及其水解后的产物可引入到无定形磷酸钙纳米球中，有望得到稳定的无定形磷酸钙，此外，还有望改善无定形磷酸钙的生物学性能，增强磷酸钙的药物装载能力。

在此，本发明提供一种无定形磷酸钙纳米球的制备方法，其中，以水溶性钙盐作为钙源、含磷生物分子作为磷源，通过微波辅助水热反应制得所述无定形磷酸钙纳米球。

本发明以含磷生物分子作为磷源，一方面利用其在高温条件下的水解特性产生磷酸根离子以与钙离子结合形成无定形磷酸钙纳米球，同时还可利用含磷生物分子及其水解后的产物以对产生的无定形磷酸钙纳米球起到稳定的作用。这样含磷生物分子可兼具磷源和稳定剂的作用，无需额外加入稳定剂。此外，含磷生物分子本身生物降解性能好，环境友好。本发明制得的无定形磷酸钙纳米球在水溶液中稳定存在可长达140小时以上，并且还能改善无定形磷酸钙的生物学性能，增强磷酸钙的药物装载能力。本发明的方法对扩展磷酸钙类生物材料的应用范围具有重要的科学意义和应用价值。

优选地，所述含磷生物分子为磷酸腺苷或磷酸腺苷盐。例如三磷酸腺苷二钠盐和/或其水合物。

在本发明中，所述水溶性钙盐可采用氯化钙和/或其水合物、硝酸钙和/或其水合物、和/或乙酸钙和/或其水合物。

较佳地，所述水溶性钙盐和含磷生物分子的摩尔比为5:1。

在本发明中，将所述水溶性钙盐和含磷生物分子分别溶于水中，调节水溶性钙盐的水溶液的pH至4～11，并将形成的含磷生物分子的水溶液加至水溶性钙盐的水溶液。其中所述水溶性钙盐的摩尔浓度优选为0.01～0.5摩尔/升。

在本发明中，优选地，微波辅助水热反应的反应温度可为100～140℃，反应时间可为5分钟到1小时。采用微波辅助水热反应，反应易控，反应时间短。

另一方面，本发明还提供一种上述方法制备的无定形磷酸钙纳米球，其中，所述无定形磷酸钙纳米球的直径为100～500纳米。

本发明提供的无定形磷酸钙纳米球形貌和尺寸可控，例如纳米球的大小可通过更改实验条件和/或初始反应物浓度进行调节，尤其适合应用于药物输运、蛋白吸附、基因转染等生物学领。

又，本发明的无定形磷酸钙纳米球的表面可具有多孔结构，且孔的尺寸在40纳米以下。多孔结构可提高无定形磷酸钙纳米球运载能力、吸附能力。