[发明专利]2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪在制备稳定动脉硬化斑块药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯并噁嗪衍生物的药物用途,尤其涉及2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪在制备稳定动脉硬化斑块药物中的应用。 

背景技术

2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪的结构式为： 

分子式：C₉H₁₂N₂O₂

分子量：180.2，性状：浅黄色固体，熔点：154-156℃。 

2,3-二氢-[1,4]-苯并噁嗪衍生物是一类非常重要的结构单元，许多天然产物和合成药物中都含有该结构单元。然而人们对2,3-二氢-3-取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物合成研究尚不多见，仅有如专利号为US6872823、US2006014946的专利涉及到的2,3-二氢-3-甲基-[1,4]-苯并噁嗪衍生物，该类化合物主要作为合成喹诺酮类抗菌药及植物保护剂的重要中间体，其制备方法包括：1）美国专利US6872823涉及的以2,3,4-三氟苯胺和2-羟基丙酸甲酯作为原料，经过三步反应制备；2）美国专利US2006014946涉及的以邻硝基苯氧基丙酮在异丙醇中以5%Pt/C还原制备。 

已知2,3-二氢-2-取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物具有抑菌、抗血栓、心搏徐缓、抗中枢神经系统（CNS）紊乱等药理活性，如专利号为US6649610、WO2005051934、WO2005058847的专利所涉及的2,3-二氢-2-取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物结构；2,3-二氢-2，3-二取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物具有镇痛、镇静、通便等药理活性，如专利号为GB1285711、GB1182770、GB883324的专利所涉及的2,3-二氢-2，3-二取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物结构；另外，其它位置(如氮和苯环)上含有取代基的2,3-二氢-[1,4]-苯并噁嗪类化合物具有肌松、镇痛、抗精神失常、抗震颤麻痹、抗炎、解热、抑制磷酸二酯酶等药理作用，如专利号为US3879522、GB1173942、WO8907596、WO2004087694、JP2000327663的专利所涉及的2,3-二氢-[1,4]-苯并噁嗪衍生物结构。然而经权威机构检索，有关2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪的生物活性，尤其在稳定动脉硬化斑块中的研究，目前国内外鲜见报道。 

发明内容

针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种2,3-二氢-3羟甲基-6氨基 -[1,4]-苯并噁嗪在制备稳定动脉硬化斑块药物中的应用。 

本发明所述2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪在制备稳定动脉硬化斑块药物中的应用。 

其中：有效稳定小鼠动脉硬化斑块的2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪剂量为50～100mg/kg/day；优选剂量为50mg/kg/day。所述小鼠是apoe-/-小鼠。 

本发明提供的2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪为研制开发治疗动脉硬化的药物奠定了基础。本发明提供的2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪还可作为一种有效的工具，用于动脉硬化斑块不稳定的分子机制的研究。 

为了更好地理解本发明的实质，下面用2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪的药理实验及结果来阐明其在制备稳定动脉硬化斑块药物中的用途。 

本发明所述2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪的制备： 

在回流温度下，向2,4-二硝基苯氧甲基环氧乙烷(0.480g,2mmol)和醋酸(1mL,17.5mmol)的EtOH/H₂O（v/v=6∶1，100mL）溶液中加入铁粉(0.670g,12mmol)。反应混合物继续回流120分钟。冷却至室温，以饱和Na₂CO₃溶液调pH=8，以C盐抽滤，浓缩掉滤液中的乙醇和水，所得固体以乙醇洗(10mL×4)。乙醇相以无水MgSO₄干燥，过滤，得粗品；将上述粗品以硅胶柱层析（乙醇作展开剂）分离，得2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪(0.149g,42%)。 

采用细胞生物学和分子生物学的方法，以如下实验研究和观察本发明所述2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪在稳定动脉硬化斑块中的作用。