[发明专利](7R)-吡啶并[1,2-a]-7-氨基-6,7,8,9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯的合成方法。

背景技术

(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯是一种默克公司的目前处于一期临床研究新药MK-7246的关键中间体。MK-7246是一种选择性CRTH2拮抗剂，可以用来治疗呼吸系统疾病。未来(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯将有很好的市场前景。

文献Bioorg.Med.Chem.Lett.21(2001)288-293和专利WO2010/031182中报道了一种(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯的合成方法：

试剂和条件：(a)甲苯；(b)CH₃SO₃H，正丙醇，两步收率：79％；(c)KOH，正丙醇，收率：68％；(d)EtOCOCl，NMM，四氢呋喃(THF)；CH₂N₂，收率：63％；(e)Rh₂(Oct)₄，二氯甲烷(DCM)，收率：64％；(f)ATA-117，FDH，LDH，NAD，D-丙氨酸，收率：80％。

该方法中部分原料如ATA-117、FDH、LDH、NAD和催化剂Rh₂(Oct)₄比较昂贵，且市场比较稀有。整个反应总收率只有17％左右，所以不适宜工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯的合成方法。主要解决现有(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯原料和催化剂比较昂贵、收率低等技术问题。

本发明制备方法以吲哚为原料，与草酰氯反应得到化合物X；在碱性条件下，用水合肼还原得到化合物XI；在正丙醇作用下发生酯化反应；与化合物XIII先在碱性条件下发生偶联反应，再在酸性条件下脱叔丁基二甲基硅基，得到化合物XIV；催化加氢得到化合物XV；在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物XVI；氧化得到化合物XVII；在弱酸性条件下发生关环反应得到化合物XVIII；催化加氢得到化合物XIX；在酸性条件下脱保护得到(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯(I)。

本发明的制备方法如下：

其中TBS为叔丁基二甲基硅基，Bn为苄基，Boc为叔丁氧基羰基。

本发明还公开了另一种制备方法，同样以吲哚为原料经化合物X、化合物XI得到化合物XII，然后与化合物XIII在碱性条件下发生偶联反应得到化合物XX；催化还原得到化合物XXI；在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物XXII；在酸性条件或者四丁基氟化铵下脱去叔丁基二甲基硅基得到化合物XVI；再经化合物XVII、化合物XVIII、化合物XIX得到化合物I。

制备方法如下：

上述两个反应式中，各步骤优选的条件如下：

由化合物IX制备化合物X步骤中，反应温度优选为-10～0℃，反应溶剂优选乙醚或四氢呋喃。

由化合物X制备化合物XI步骤中，反应温度优选为100～120℃，碱优选KOH或NaOH。

由化合物XI制备化合物XII步骤中，化合物XI∶N，N′-羰基二咪唑的摩尔比优选1.0∶1.0～1.0∶1.5；反应溶剂为正丙醇和二氯甲烷或者四氢呋喃。

由化合物XVI制备化合物XVII步骤中，化合物XVI∶氧化剂∶碱的摩尔比优选1.0∶2.0～4.0∶2.0～5.0，反应溶剂优选二甲亚砜(DMSO)、N，N二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或四氢呋喃，氧化剂优选三氧化硫吡啶或氯铬酸吡啶盐，碱为三乙胺。

由化合物XVII制备化合物XVIII步骤中，酸优选对甲苯磺酸吡啶盐，反应温度优选40～80℃，反应溶剂优选甲苯。

由化合物XVIII制备化合物XIX步骤中，反应溶剂优选乙酸乙酯(EA)或四氢呋喃，催化剂优选钯碳或氢氧化钯。

由化合物XIX制备化合物I步骤中，反应溶剂优选正丙醇，酸优选盐酸或者HCl气体。