[发明专利]具有趋化活性的分泌蛋白及其编码序列和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及基因工程领域，特别地，本发明涉及具有多种功能的蛋白及编码其的多核苷酸、包含多核苷酸的基因工程载体、以及相应的药物组合物，本发明还涉及所述蛋白和多核苷酸及其药物组合物的应用。

背景技术

趋化因子是一类具有趋化特性的细胞因子蛋白样物质，在机体内通过激活趋化因子受体发挥对多种细胞的趋化作用，在炎症反应中起核心作用。他们不仅参与对白细胞招募，还可以通过上调整合素的表达，从而活化白细胞。另外，趋化因子还具有其他多效性功能，在肿瘤生长的调节，免疫、循环、及神经系统的发育方面起到了重要的作用。在机体的肿瘤转移、肿瘤发生、炎症反应、肥胖和胰岛素抵抗、动脉硬化、血管钙化、心肌缺血-再灌注损伤、高血压、心衰、病毒感染、过敏疾病、移植排斥、脑部疾病、自身免疫病、免疫调节、干细胞增殖分化、骨质疏松症等疾病过程中也发挥重要作用。

现阶段世界范围内肿瘤的发病率和死亡率都有增加的趋势。绝大多数肿瘤患者无法根治，复发和转移称为肿瘤患者生存时间和生活质量提高的瓶颈。而趋化因子在肿瘤发生发展的过程中所起的双面性作用也越来越受到人们的重视，通过与其受体发生作用趋化因子在特定的为环境中可以通过影响免疫细胞从而增强免疫应答，对肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖、转移能力方面有抑制作用。但同时也可直接影响肿瘤细胞本身的生长、侵袭、和转移过程。特别是最近对CXCR4的研究表明，许多人类肿瘤表达其受体。而CXCR4本身在乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结直肠癌、及肺癌中表达有所增强。其可通过介导信号活化、聚合肌动蛋白、诱导伪足形成等反应促进癌细胞的趋化和侵袭，从而与肿瘤的定向转移有着密切联系。另外，随着趋化因子在肿瘤免疫逃逸中的作用日渐受到重视，越来越多的研究证明趋化因子可以募集免疫细胞进入肿瘤组织调控机体免疫功能并调节肿瘤血管生成。这些都表明不仅对于肿瘤细胞本身，趋化因子在肿瘤微环境的形成于发展中也有着不可替代的作用。如CCL2、CCL5可趋化TAM；CXCL9、CXCL10对T细胞趋化，而CCL19、CCL20、CCL21可趋化DC。趋化因子已经成为国内外研究肿瘤炎症微环境的热点之一。

人类基因组框架图完成10周年，目前的任务是阐明数以万计的基因及其产物的功能，深入认识疾病发生发展的相关基因和分子机理，发现疾病易感基因、抗病基因、药物敏感基因，发现新的药物作用靶点和新的生物技术药物。这些工作将花费远比基因序列分析更多的时间、更大的投入和更繁重的工作量,也更加具有挑战性。

近年来，免疫疗法发生了变化，从基础向临床的转化到药物开发成为更为重要的途径。通过描述免疫系统相关趋化因子及其配体如何组织在生理和病理活动中发挥作用，暗示趋化因子有强大的临床应用前景，可以用作免疫疗法的治疗靶或辅助治疗剂或主要疗法。

本发明人利用人类功能基因组学数据库，生物信息学分析，分子生物学、细胞生物学及免疫学技术，从人类基因数据库中发掘具有重要生理、病理意义的新基因，为阐明疾病的发病机制、发现疾病标志物、基因组药物靶标（开发化合物、抗体、多肽药物）或基因工程药物提供基础。

基因表达及其编码产物蛋白质表达的检测方法包括反转录－聚合酶链式反应、蛋白质印迹、ELISA、FACS、免疫荧光、免疫组化、免疫细胞化学等检测方法。可以应用于实验研究以及临床生理和病理疾病（肿瘤转移、肿瘤发生、炎症反应、肥胖和胰岛素抵抗、动脉硬化、血管钙化、心肌缺血-再灌注损伤、高血压、心衰、病毒感染、过敏疾病、移植排斥、脑部疾病、自身免疫病、免疫调节、干细胞增殖分化、骨质疏松症）中细胞和组织的基因表达及其编码产物蛋白质表达的检测。

具有重要生理、病理意义的基因及其编码产物蛋白质，可以作为药物靶标，开发靶向这一分子本身及其相互作用分子的化合物、抗体、多肽药物或基因工程药物和商品化试剂，应用于发病机制研究，疾病标志物的研究和临床检测，及研究和临床的药物的治疗。

发明内容

本发明通过筛选发现了新的具有趋化活性的细胞因子FAM3D。

因此，本发明提供了一种具有趋化活性的蛋白，编码所述蛋白的多核苷酸，含有所述多核苷酸的基因工程载体，含有所述蛋白、多核苷酸和/或载体的药物组合物；另外，本发明还提供了所述蛋白或多核苷酸在制备预防和/或治疗疾病的药物中的应用，检测在待测样品中所述蛋白或多核苷酸表达水平的方法，所述蛋白或多核苷酸在制备用于研究疾病的商品化试剂中的应用，以及所述蛋白或多核苷酸或本发明蛋白的相互作用分子作为靶开发化合物、抗体、多肽药物和商品化试剂的应用。

首先，本发明提供了一种具有趋化活性的蛋白，该蛋白包含：