[发明专利]氨基取代吴茱萸次碱类似物及其合成方法与在制备抗肥胖症药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及氨基取代吴茱萸次碱类似物及其合成方法与在制备抗肥胖症药物中的应用。

背景技术

肥胖症，是一种由于机体能量过剩和低活动量引起的长期能量摄入和能量消耗不平衡导致的临床代谢性疾病。世界卫生组织规定：体重指数(BMI即体重除以身高的平方)≥ 30kg/m²时即为肥胖。肥胖是导致2型糖尿病和心血管疾病等的重要原因。因此，肥胖症及其并发症已成为严重威胁人类健康和生活质量的世界性公共卫生问题。

由于生活方式和饮食结构的改变，近年来，肥胖症患者逐年增多。2005年世界卫生组织评估结果显示，全球成年超重和肥胖患者分别为16亿和4亿，预计到2015年上述两项数据将分别上升到23亿和7亿。在全球肥胖症快速发展的情况下，相关治疗药物的发展相对滞后，目前在全球范围内正式获准临床应用的抗肥胖药物仅有三个。其中两个是去甲肾上腺素能药物盐酸芬特明(phentermine hydrochloride)和盐酸安非拉酮(diethylpropion  hydrochloride)，另一个是脂酶抑制剂奥利司他(orlistat/Xenical, Alli)。可供选择的药物不仅数量少，且还存在疗效有限、长期服用的安全性问题和停药后体重易反弹等缺陷。因此，临床迫切需要有新的更有效、更安全的抗肥胖症药物。

肥胖症的发生与遗传和环境因素有关，发病机制具有多样性和复杂性。目前的研究认为，过度的脂肪生成和体内脂肪氧化能力的下降是导致肥胖的两个重要原因。因此在研究如何抑制脂肪生成或者提高脂肪酸氧化能力，从而减少脂肪蓄积的基础上，寻找和开发出新的抗肥胖症药物，是目前的研究热点之一。

吴茱萸是一种传统中药，是芸香科植物吴茱萸将近成熟的果实，始载于神农本草经，主要用于治疗胃肠道疾病、高血压、心绞痛、风湿性关节炎等。吴茱萸中含有多种生物碱、柠檬苦素、挥发油等。吴茱萸次碱(rutaecarpine, Rut，R1)是存在于吴茱萸中的一种吲哚喹唑啉类生物碱。近年来，国内外学者证明吴茱萸次碱具有抗胃黏膜损伤、抗炎镇痛、降血压、松弛血管等广泛的药理作用。

发明人研究发现，吴茱萸次碱能减少细胞的脂肪蓄积。但该化合物水溶性差，在水中的溶解度仅有0.05±0.02μg/m，导致口服吸收差，生物利用度低，这将会限制它在肥胖症治疗上的应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种氨基取代吴茱萸次碱类似物及其合成方法，以及该类化合物在制备抗肥胖症药物中的应用。

发明人在吴茱萸次碱结构基础上进行了结构修饰和优化研究，发现了活性更好、生物利用度更高的吴茱萸次碱类似物。本发明所涉及的吴茱萸次碱类似物（式I），其结构特征是将吴茱萸次碱结构中C环的六元环结构改为五元环，然后再在8位上引入不同的氨基侧链。药理学试验证明，式I化合物减少脂肪蓄积能力比吴茱萸次碱更强，而且成药性更好。

为达到上述目的，本发明提供的氨基取代吴茱萸次碱类似物的化学式如式I所示（以下简称为式I化合物）：

式I

式I中,  

R₀ = -NH(CH₂)_nR₂ ，n = 1、2、3、4或5，R₂ = -N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、环戊胺基或环己胺基；或者，R₀ = 吗啉基、哌嗪基或甲基哌嗪基。

本发明还提供了上述氨基取代吴茱萸次碱类似物的制备方法。

合成过程如下：

 

具体的制备方法步骤为：邻氨基苯甲酰胺1与原丙酸三乙酯反应（加热回流反应），得到化合物2。化合物2经溴化后得到化合物3。化合物3再与苯肼反应得到化合物4。化合物4经多聚磷酸缩合得到化合物5。化合物5经环合氯代后得到化合物6。化合物6再与不同的取代胺化合物反应，得到目标产物7（式1化合物）。