[发明专利]一种兽用盐酸多西环素注射液及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明属于兽药技术领域。更具体地，本发明涉及一种兽用高浓度长效盐酸多西环素注射液，还涉及所述注射液的制备方法。

【背景技术】

盐酸多西环素（Doxycycline Hydrochloride）为四环素类抗生素，别名盐酸脱氧土霉素、盐酸强力霉素，其体内体外抗菌活性强于同类药物土霉素和四环素。该药不仅对大多数革兰氏阳性菌与阴性菌有效，而且对螺旋体、放线菌、霉形体、衣原体、立克次体和某些原虫（如阿米巴原虫、球虫等）均有抑制作用，对四环素、土霉素的耐药菌也有效，用于治疗畜禽慢性呼吸道疾病、支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病、附红细胞体病等。该药脂溶性大，对组织渗透力强，体内分布广，生物利用度高，有效血液浓度维持时间长，毒性较低，在兽医临床上广泛应用。

目前，盐酸多西环素剂型单一，正式产品仅有口服粉剂和片剂，缺乏其作用迅速、剂量准确、疗效可靠的注射剂型，而普通的注射剂由于浓度低，药效持续时间短，造成使用剂量大，给药次数多，操作繁琐，治疗成本较高，直接影响了家畜等动物感染性急症的治疗效果和效率。因此，研发高浓度、长效盐酸多西环素注射液成为本发明的目标。

盐酸多西环素在水溶液中易氧化、降解，导致变色、析出，其不稳定性制约了这种注射液的制备。利用多西环素与金属离子络合的特性使其形成络合物是提高盐酸多西环素溶解度和稳定性的有效手段，这种方法已在制备土霉素注射液中使用过，上世纪六、七十年代曾借鉴其方法应用于制备多西环素注射液。但是，金属离子与多西环素形成络合物的同时也会加速药物的氧化变色，并且生成的络合物还不溶于水，因此，能否有效形成及溶解络合物是这种注射液制备的关键，其涉及因素与药物和金属离子的用量，采用的溶剂、反应温度、pH值的控制及含氧量有关，故优选络合剂、抗氧剂及溶剂等并采用合理的制备工艺均对注射液的安全、稳定、高效和长效起到至关重要的作用。而目前多西环素注射液，特别是高浓度的多西环素注射液在制备技术上有一定难度并存在诸多问题，例如US3674859、US 3957980涉及的是低浓度注射液，给药剂量大；US 4086332抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠用量较大，易对注射液的安全造成影响。CN101062013A、CN101062014A与CN101822817A涉及低浓度注射液，未采用金属离子络合，使用EDTA-2Na作为抗氧化剂，没有长效作用，也缺少稳定性试验数据。CN101703464A所述抗氧剂适用于弱酸性药液，在pH7.5~9条件下抗氧效果较弱；CN 101416974A公开其制剂的长效作用不明显；CN 101804062A、CN102144967A缺乏体内动物试验和稳定性试验数据支持其长效作用。CN 101301268A等没有说明其产品具有长效作用。

为了提高和弥补现有技术的不足，本发明人通过对注射液的附加剂种类、用量以及制备工艺的研究和优化，获得一种高浓度、安全稳定、长效的盐酸多西环素注射液及其制备方法。

【发明内容】

[要解决的技术问题]

本发明的目的是提供一种兽用高浓度长效盐酸多西环素注射液。

本发明的另一个目的是提供所述兽用高浓度长效盐酸多西环素注射液的制备方法。

[技术方案]

本发明是通过下述技术方案实现的。

本发明涉及一种兽用盐酸多西环素注射液。

所述的兽用盐酸多西环素注射液每100ml含有：

以多西环素计的盐酸多西环素                15~25克；

镁离子化合物络合剂，它与多西环素的摩尔比为1.0~1.8：1；

抗氧剂                                    0.25~1.0克；

EDTA-2Na金属离子螯合剂            0.01~0.05克；

水溶性高分子化合物稳定剂          1.0~5.0克；

有机溶剂                          45~80克；

pH值                              3.0~5.0；

残氧量，以所述注射液总体积计<3%；

注射用水，它的量为使所述注射液总量达到100ml的量。

盐酸多西环素是目前市场上销售的抗生素，该药在水溶液中易氧化、降解，从而导致其水溶液变色并析出。为此，让镁离子化合物与多西环素进行络合反应生成络合物，以提高多西环素在所述注射液中的稳定性。