[发明专利]一种制备替诺福韦的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗病毒药物替诺福韦的新的生产工艺。

背景技术

核苷类抗病毒药物作为病毒类疾病的主要治疗药物，也是目前临床上治疗艾滋病、肝炎等病毒性疾病的主要治疗药，具有低毒、高效、广谱抗病毒活性等特点。它不仅能抑制病毒复制所需酶的合成，而且能作为底物类似物参与竞争，掺入病毒复制的 DNA 中，阻断 DNA 链的延长，从而抑制病毒复制。近年以来，国内外阿昔洛韦、拉米夫定等高效低毒抗病毒药物的成功研制，为广大患者带来了福音。然而，临床上使用的抗病毒药物仍然存在较大的耐药性以及毒副作用等问题。另外，如乙型肝炎、艾滋病等诸多病毒类疾病仍然不能从根本上得到有效的防治，这些都昭示着抗病毒类药物的研究依然是当务之急。

开环核苷类化合物是核苷类抗病毒药物中重要一类，不仅具有低耐受性、低毒性和广谱抗 DNA 病毒活性，而且具有强烈杀伤耐药菌株的作用，是近年来发展较快的一类抗病毒药物，对促进抗病毒治疗科学的发展具有重要意义，现阶段的研究相当活跃，已成为全球医药市场范围内令人瞩目的药物之一。

替诺福韦（PMPA），化学名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，化学结构如Ⅰ所示，是一种新的开环核苷酸类抗 HIV 感染的药物，在体外有极好的抗 HIV 和 HBV 的双重活性，其抗 HBV 的作用强于拉米夫定。且比大多数用来治疗HIV感染的核苷类逆转录酶抑制剂如扎西他定、齐多夫定、司他夫定等有更长的半衰期（可做到每天一次给药），同时产生的细胞毒性小，患者产生耐药性的速率更低。其酯类前药替诺福韦酯富马酸盐（TDF）2001 年被批准上市，用于治疗艾滋病毒感染病人，2008年治疗乙肝的适应症获得美国FDA批准。

如CN101181277A，EP206459，WO9804569，US5733788，US5935946及“Tetrahedron Lett.，1998,39（14）：1853-1856”等文献报道，替诺福韦的合成路线中，得到最广泛应用的是以腺嘌呤与(R)-1,2-亚丙基碳酸酯缩合后，在锂试剂作用下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸酯进行烷基化反应，最后用三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷水解制得。然而如文献“Organic Process Research & Development 2010,14：1194–1201”中报道，(R)-9-羟丙基腺嘌呤在锂试剂作用下与对甲苯磺酰氧甲基磷酸酯进行烷基化反应的转化率小于60%，同时需使用大量的锂试剂及对甲苯磺酰氧甲基磷酸酯，增加了成本及后处理的压力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备替诺福韦的新方法，可以提高替诺福韦的产率以及降低其生产成本。

本发明人发现，如果将腺嘌呤6位上的氨基进行亚胺化保护以后，再在锂试剂作用下与对甲苯磺酰氧甲基磷酸酯进行缩合反应，其转化率大大高于不保护前的60%，可达90%以上，同时也可减少锂试剂和对甲苯磺酰氧甲基磷酸酯的用量。

本发明所述技术方案如下：

一种如结构式Ⅰ所示的替诺福韦的生产工艺，包括下列步骤：

（1）化合物Ⅱ和式Ⅲ所示的对甲苯磺酰氧甲基磷酸酯，在锂试剂作用下进行缩合反应，制得如Ⅳ所示的产物；

          

其中R¹为H或者 C₁～C₄的烷基；R²为C₁～C₄的烷基。

    化合物II的制备可参照Croatica Chemica Acta (1997), 70(4)：1047-1062。

   （2）所得化合物Ⅳ在三甲基卤代硅烷、氢卤酸或者硫酸等水解剂作用下水解脱去磷酸酯和亚胺结构基团，得到如结构式Ⅰ所示的替诺福韦。

 

本发明所述的合成路线如下：

下面对上述技术方案进行具体说明：