[发明专利]一种胞嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种胞嘧啶的制备方法。

背景技术

胞嘧啶(Cytosine)，又名：2-羰基-4-氨基嘧啶，CAS：71-30-7，分子式：C₄H₅N₃O，分子质量：111.10，熔点：320-325℃。胞嘧啶是组成DNA的四种基本碱基之一，也是精细化工、农药和医药的重要中间体，特别在医药领域，主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定，抗癌药物吉西他宾、依诺他宾以及5-氟胞嘧啶等，应用非常广泛。胞嘧啶的结构式如下：

胞嘧啶的传统制备方法为：由二巯基脲嘧啶、浓氨水和氯乙酸为原料合成制得。其中氯乙酸为剧毒化合物，浓氨水为强腐蚀性物质，二巯基脲嘧啶的价格较贵，这些因素导致该传统制备方法的工业化应用较为困难，主要体现在：成本高、对设备的要求高且生产环境恶劣对工人的健康会有影响。

申请号为CN200810038450.4的中国专利申请公开了一种合成胞嘧啶的方法，其包括如下步骤：在甲醇钠的作用下，将反应物①与反应物②反应得到胞嘧啶，其中反应物①为3-烷氧基丙烯腈和/或3，3-烷氧基丙腈，反应物②为尿素，其主要的改进在于：在反应中添加固体催化剂。所述的固体催化剂选用酸性氧化铝、固体超强酸、氧化锌和分子筛中的一种或几种。反应物②与反应物①的摩尔比为1.5-1.6∶1，甲醇钠与反应物①的摩尔比为3.6-4∶1，反应所用的溶剂为甲苯。但该方法所用的催化剂较难得到，成本较高。

3-烷氧基丙烯腈和3，3-烷氧基丙腈主要都是通过一个关键的中间体：3-羟基丙烯腈金属盐在醇的酸溶液中反应得到，参见中国专利ZL200410052900.7，以3-羟基丙烯腈钠和乙醇为例，反应式如下：

3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法一般是以乙腈为原料，在醇钠作用下与CO反应得到，参见DE3641604。中国专利ZL200410052900.7中公开了一种3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法，采用如下技术方案：乙腈和甲酸酯在金属烷氧化物作用下，于-20～60℃和1～5个大气压下缩合反应得到；该方法收率好，操作方便，同时减少了生产过程中的不安全因素，可更方便地制备胞嘧啶，更适合于工业生产；以乙腈、甲酸乙酯和乙醇钠为例，反应式如下：

CH₃CN+HCOOCH₂CH₃+CH₃CH₂ONa→NaOCH＝CHCN+2CH₃CH₂OH。

中国专利ZL201010578812.6中公开了一种合成胞嘧啶的方法，在环合剂中加入3-乙氧基丙烯腈、硫脲及催化剂、溶剂，常温下搅拌5～8h，升温至40～70℃，保温搅拌9～17h，常压蒸馏出溶剂，加入一定量的水，升温至95℃溶解澄清，然后降温至10～20℃，冷却析晶，过滤得湿品；将湿品加入水中，再加入10mol/L盐酸后，搅拌，滴加28％的双氧水，滴完后，于80℃保温18～36h，降温至10～20℃，滴加10mol/L氢氧化钠溶液调PH至7.5，降温至5～10℃，慢慢析出大量固体；抽滤、水洗、烘干得胞嘧啶，收率达88.5％以上，HPLC99.36％以上。该工艺简单合理，稳定性好，生产过程安全。但该方法以硫脲为原料，需要使用双氧水，反应剧烈，不易操作。

因此，有必要研究成本低、安全且适于工业化生产的胞嘧啶的新的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种胞嘧啶的制备方法，原料避免了使用较难得到的催化剂，后处理简单，易于工业化生产，原料便宜易购，收率高，成本低。

一种胞嘧啶的制备方法，包括步骤：

(1)将乙醇钠、二甲苯和尿素混合，于85℃-95℃搅拌0.3h-0.5h，滴加3，3-二乙氧基丙腈，控制温度100℃-105℃，滴加完毕，回流反应8小时-10小时，反应结束后浓缩至干，加入蒸馏水溶解浓缩物，静置分层，水层滴加盐酸，混合均匀后调节pH＝7.0～7.5，冷却结晶，离心得到粗品；

(2)在水和活性炭中加入粗品，70℃-80℃脱色，滤去活性炭，滤液冷却结晶，离心得到湿成品，干燥，得到胞嘧啶。

所述的3，3-二乙氧基丙腈可采用现有方法制备，也可采用市售产品。

所述的二甲苯作为反应溶剂，二甲苯沸点相对于甲苯高，同比产品收率高，且二甲苯回收率高，更有效降低成本，再则二甲苯挥发性毒性均小于甲苯。