[发明专利]对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂

说明书

本申请是申请日为2004年11月18日、申请号为200480034152.8、发明名称为“对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂”的申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及包括肽和丙二醇的药物制剂，涉及制备该制剂的方法，以及涉及该制剂在治疗疾病和病症中的用途，为此该制剂中所含肽的用途得到表明。本发明进一步涉及减少肽制剂对注射装置的阻塞的方法和减少生产肽制剂过程中生产设备上沉积物的方法。 

背景技术

含有肽的药物制剂中包含等渗剂是公知的，这样制剂中所用的较常见等渗剂之一是甘露醇。然而，本发明者观察到甘露醇在生产肽制剂过程中引起了问题，因为其结晶导致生产设备和成品中的沉积物。这样的沉积物增加了生产制剂过程中清洗装填设备的需要，且这导致了降低的生产能力。此外，这样的沉积物还导致了降低的成品产量，因为含有肽制剂的小瓶/药筒如果存在颗粒就需要废弃。最后，本发明者观察到在通过注射给药的肽制剂中，甘露醇的存在导致注射装置的阻塞。 

因此，需要鉴定甘露醇的替代等渗剂，用于包含于含有肽的制剂中，尤其是用于包含于通过注射给药的肽制剂中。 

发明内容

本发明者发现含有一定浓度丙二醇的肽制剂呈现出生产设备和成品中减少的沉积物，还呈现出注射装置减少的阻塞。本发明的组合物可以与任何肽配制，并且还是物理和化学稳定的，因此使得它们耐存储并适于入侵方式的给药(例如，注射，皮下注射，肌内，静脉内或灌输)以及非入侵方式的给药。 

因此本发明涉及包含肽和丙二醇的药物制剂，其中丙二醇的存在浓度为1-100mg/ml，制剂的pH为7-10。在优选实施方案中，本发明的药物制剂进一步含有缓冲剂和防腐剂。 

本发明还涉及制备本发明药物制剂的方法。 

在一个实施方案中，制备肽制剂的方法包括： 

a)将防腐剂、丙二醇和缓冲剂溶解于水中制得第一种溶液； 

b)将肽溶解于水中制得第二种溶液； 

c)将第一种和第二种溶液混合；和 

d)将c)中混合物的pH调节至所需的pH。 

在另一个实施方案中，制备肽制剂的方法包括： 

a)将防腐剂和缓冲剂溶解于水中制得第一种溶液； 

b)将丙二醇加入第一种溶液中； 

c)将第一种溶液与含有溶解于水中的肽的第二种溶液混合；和 

d)将c)中混合物的pH调节至所需的pH。 

在再一个实施方案中，制备肽制剂的方法包括： 

a)将防腐剂、缓冲剂和丙二醇溶解于水中制得溶液； 

b)将肽加入步骤a)的溶液中；和 

c)将步骤b)溶液的pH调节至所需的pH。 

本发明进一步涉及使用本发明药物制剂的治疗方法，其中给予有效量的组合物来抗击疾病、病症或障碍，为此制剂中所含肽的给药得到表明。 

此外，本发明还涉及减少生产肽制剂过程中生产设备上沉积物的方法，其中该方法包括用浓度为1-100mg/ml的丙二醇替代所述制剂中之前所用的等渗剂。 

在一个实施方案中，通过模拟装填实验来测量含有丙二醇的制剂在生产过程中生产设备上的沉积物相对于含有之前所用等渗剂的制剂所观察到的沉积物的减少。 

本发明还涉及减少生产肽制剂过程中成品中沉积物的方法，其中该方法包括用浓度为1-100mg/ml的丙二醇替代所述制剂中之前所用 的等渗剂。 

在一个实施方案中，通过含有丙二醇制剂的小瓶和/或药筒由于沉积物必须废弃的数目相对于含有之前所用等渗剂制剂的小瓶和/或药筒由于沉积物必须废弃的数目的减少来测量成品中沉积物的减少。 

本发明进一步涉及减少肽制剂对注射装置的阻塞的方法，其中该方法包括用浓度为1-100mg/ml的丙二醇替代所述制剂中之前所用的等渗剂。 

在一个实施方案中，在模拟使用研究中测量含有丙二醇制剂对注射装置的阻塞相对于含有之前所用等渗剂制剂观察到的阻塞的减少。 

附图说明

图1显示了显微镜载玻片上干燥液滴的照片，从左至右为不含有等渗剂的安慰剂(无肽)制剂(即，只有水，防腐剂和缓冲剂)，作为等渗剂的甘露醇，山梨糖醇，木塘醇，蔗糖或甘油，最右边的载玻片含有甘露醇和肽Arg³⁴，Lys²⁶(N^ε-(γ-Glu(N^α-十六烷酰)))-GLP-1(7-37)。