[发明专利]一种新型代谢促进剂布他磷的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药制备技术领域，主要涉及一种代谢促进剂布他磷的制备方法。

背景技术

布他磷由德国Bayer公司经多年研制于1958年批准上市的氨基丙磷化合物，化学名称为1-(丁基氨基)-1-甲基乙基]-膦酸，英文名为Butafosfan；(1-Butylamino-1-methyl-ethyl)-phosphinic acid；分子式为C₇H₁₈NO₂P；分子量为：179.20

结构式为：

当时研制此化合物的目的是为了解决大动物由于营养不平衡和各种应激反应导致的钙镁代谢失调、机体免疫力下降、身体机能紊乱等综合失调状态。经20年的市场应用，不仅发现该化合物与维生素B₁₂混合制剂可良好的达到上述目的，而且对于各种疾病导致的动物机体虚弱、病后恢复缓慢也有良好的效果。同时亦可用于寄生虫病、传染病和其他慢性消耗性疾病的辅助治疗上。目前该化合物已经在德国、法国、意大利、西班牙及欧共体等70多个国家和地区上市。Bayer公司在我国也于2002年6月获得农业部许可上市。

国内外还没有具体报道布他磷合成的文献，仅有一篇文献是关于α-取代氨基磷酸系列化合物的通用制备方法(Kreutzkamp,1967)，即用丙酮、烷基取代胺和次磷酸为原料，一步法合成目标化合物。该方法操作简便。但布他磷的具体合成方法在该文中没有提及。现有技术制备的布他磷价格十分昂贵，因此研究一种成本低廉收率高的布他磷的合成方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是针对现有合成技术的不足而提供一种原材料易得、可操作性高、低污染、高收率、适宜工业化生产的布他磷的制备方法。

本发明采用一步法合成目标化合物，合成路线如下：

本发明的制备方法，步骤如下：

1）向反应器中加入正丁胺、丙酮、混合搅拌，然后将次亚磷酸丙酮溶液在搅拌下慢慢加到上述混合物中，其中，正丁胺、次磷酸与丙酮之间的摩尔比为1:1～1.8：8～12。

2）上述反应体系加热回流4小时以上进行反应。

3）反应结束后，冷却降温，析出固体，过滤得到固体。

4）所得固体加入5～7倍（W/V）的甲醇，加热溶解，然后滴加固体1～2倍（W/V）的丙酮，滴加完毕，待固体全部溶解后，冷却、析出固体，经离心、得到固体布它磷。

优选的，步骤如下：

1）向反应器中加入正丁胺、丙酮、混合搅拌，然后将次亚磷酸丙酮溶液在搅拌下慢慢加到上述混合物中，其中，正丁胺、次磷酸与丙酮之间的摩尔比为1:1.5：10。

2）上述反应体系加热回流4小时。

3）反应结束后，冷却降温，析出固体，过滤得到固体。

4）所得固体加入6倍（W/V）的甲醇，加热溶解，然后滴加固体1.5倍（W/V）的丙酮，滴加完毕，待固体全部溶解后，冷却、析出固体，经离心、得到固体布它磷。

其中,所述次亚磷酸丙酮溶液为常温下的饱和溶液，通常为140-160kg的次亚磷酸溶解到50升丙酮中得到。

其中所述4小时以上包括4小时，5小时，6小时，优选4小时。

本发明一步法制得布他磷。避免了不稳定亚胺化合物的生成，工艺更加简化，总收率可以达到90-95％左右，生产成本可控制在200元/公斤以下。提高了反应的可操作性，产物后处理十分方便，经冷却过滤后即得粗产品，易于工业化生产。所得布他磷成品质量好，稳定性高，含量可达98.9％以上。

具体实施方式

以下通过实施例对技术方案进行具体描述，但本发明并不局限于实施例：

实施例1

将108kg正丁胺投入反应釜中，加入丙酮300l，另将144kg98％次亚磷酸溶于50l丙酮中，然后将次亚磷酸丙酮溶液加到正丁胺的溶液中，搅拌3个小时，体系会有次亚磷酸的胺盐析出。将体系水浴加热回流4小时后，结束反应。将体系放入冷却罐中，过夜放置，产物析出，过滤，离心得到粗品，然后用用4倍量的甲醇丙酮混合体系重结晶，保温1小时，结晶釜中冷却、离心、干燥后得到产品225kg。

实施例2