[发明专利]一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物有机合成技术领域，具体涉及一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法。

背景技术

阿托伐他汀钙是制药巨头美国辉瑞原发的药物，该药物是一种新型的HMG-CoA还原酶的抑制剂，能够高效地降低血脂的药物，由于它具有高效低毒副作用的优点,倍受人们的青睐，因此该药物前景极其广阔。

现有技术中阿托伐他汀钙关键中间体化合物C的合成路线如下：

其中化合物A的化学名称为：(4R,Cis)-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-乙酸叔丁酯；化合物B的化学名称为：4-氟-a-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基-苯丁酰胺；化合物C化学名为：(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯。

上述合成反应中催化剂是一个非常关键因素，诸多文献报道催化剂优选采用三甲基乙酸，且三甲基乙酸和化合物A的摩尔比例为0.6～0.8之间。

 本发明人通过对上述缩合反应研究后发现，反应催化剂随着化合物A和化合物B反应转化为化合物C的同时，三甲基乙酸和化合物A的摩尔比例将会越来越大，尤其是反应到后期，三甲基乙酸的摩尔量大大高于化合物A，这将会对该缩合反应带来一定的抑制作用而不利于反应，最终导致缩合反应的收率降低。

另外，现有的合成反应中反应溶剂也限制了收率，这是因为化合物B在甲苯和己烷或者正庚烷中的溶解性不好，导致了反应处于非均相体系。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法的技术方案，该方法能够显著提高产品的转化率，显著降低反应中产生的污染物。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

1）氮气保护下，将化合物A和化合物B按重量比1：1.5～2.0混合；

2）在步骤1）得到的物料中按化合物A：四氢呋喃：正丁醚重量比为1:6～10:6～10加入四氢呋喃和正丁醚，搅拌均匀；

3）在步骤2）得到的物料中加入占化合物A重量15～25%的三甲基乙酸，并在温度94～96℃下进行回流反应，得到化合物C；

4）反应过程中检测化合物C的浓度，并分两批等量加入三乙胺或叔丁胺，三乙胺的总加入量为化合物A重量的7～13%，叔丁胺的总加入量为化合物A重量的12.8～24%，然后充分反应直至结束；

上述反应式如下：

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所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤1）中化合物A与化合物B的投料重量比为1：1.6～1.8。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤2）中化合物A、四氢呋喃和正丁醚的投料重量比为1:7～9:7～8。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤2）中搅拌10～20分钟。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤2）中四氢呋喃和正丁醚投料重量比为1:1。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤3）中加入占化合物A重量18～22%的三甲基乙酸。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤3）中在温度94.5～95.5℃下进行回流反应。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤3）中回流反应4～8小时。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤4）中三乙胺的总加入量为化合物A重量的8～12%，叔丁胺的总加入量为化合物A重量的15～22%。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤4）中当检测化合物C纯度50～75%时，加入第一批三乙胺或叔丁胺，然后继续回流反应；当检测化合物C纯度大于75%时，加入第二批三乙胺或叔丁胺，然后继续回流反应。