[发明专利]一种枸橼酸阿奇霉素冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种枸橼酸阿奇霉素冻干制剂及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

阿奇霉素化学名为：

(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮。

结构式为：

阿奇霉素是在红霉素结构上修饰后得到的一种广谱抗生素，同罗红霉素一样属大环内酯类第二代抗生素，适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的传播性疾病。中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，由于阿奇霉素对流感嗜血杆菌、淋球菌的作用比红霉素强4倍，而如今性传播疾病发病率较多，因此阿奇霉素以其自身独特的优势稳居大环内酯内药物龙头。

阿奇霉素最先是由克罗地亚普利瓦公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市的。为了取得更大的经济效益，原研发公司将全球的生产和市场开发权进行了转让，由美国辉瑞公司和意大利Sigma-Tau公司授让进行全球开发。辉瑞公司在取得了全球开发权后，其获批的阿奇霉素商品名为希舒美。

由于阿奇霉素在水中几乎不溶，因此开发该药的水溶性制剂具有一定难度。目前在临床上有片剂、颗粒剂、胶囊和注射用制剂等多种剂型。其中注射用阿奇霉素冻干剂由于起效快、生物利用度高等优点，深受临床欢迎。但由于阿奇霉素的溶解度很低、稳定性差，难于直接制成注射用制剂。目前，通常通过酸与阿奇霉素反应生成盐来解决其溶解性问题。由于阿奇霉素不溶于水，在强酸（盐酸、硫酸）条件下不稳定，在制备过程中容易被分解破坏，工艺条件也非常苛刻，致使注射用阿奇霉素冻干剂成本居高不下，价格高成为临床推广的制约因素。

发明的内容

本发明的目的在于提供了一种枸橼酸阿奇霉素冻干制剂及制备方法，具有能提高阿奇霉素溶解度、稳定性等特点，且能降低能效，提高生产效率的注射用枸橼酸阿奇霉素冻干剂。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：

一种枸橼酸阿奇霉素冻干制剂，包括如下重量份的原料：阿奇霉素1份（浙江亚太药业股份有限公司）；枸橼酸0.8～1.5份（湖南尔康制药有限公司）；氢氧化钠0.2～0.5份；注射用水8份。

一种枸橼酸阿奇霉素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：1）配制枸橼酸溶液；2）配制氢氧化钠溶液；3）配制阿奇霉素混悬液；4）将步骤1）配制的枸橼酸溶液加入阿奇霉素混悬液中，用步骤2）配制的氢氧化钠溶液调pH6.00～7.75，并稀释；5）向步骤4）的溶液中加入活性炭，搅拌15～25分钟，过滤，测定中间体溶液、灌装；6）冻干；7）压紧塞、扎铝盖。

所述的步骤1）中枸橼酸溶液的配制方法为：将处方量的枸橼酸用1/4处方量的冷却至45℃以下的注射用水溶解，浓度为2.0mol/L～4.0mol/L。

所述的步骤2）中氢氧化钠溶液的配制方法为：将处方量的氢氧化钠用1/4处方量的冷却至45℃以下的注射用水溶解，浓度为3mol/L～6mol/L。

所述的步骤3）中阿奇霉素混悬液的配制方法为：将处方量的阿奇霉素置于无菌配料罐中，加入1/4处方量的冷却至45℃以下的注射用水，配制成阿奇霉素混悬液。

所述的步骤5）中的活性炭采用质量体积比0.04%药用活性炭，（购于江西怀玉山三达活性炭有限公司）；所述步骤5）的过滤方法是采用0.45um滤膜脱炭过滤后，再采用0.22um滤芯除菌过滤。

所述的步骤6）中的冻干方法为：将灌装好的产品放入冻干箱，启动冻干机，冻干箱温度为零下28-32℃，保温2小时；然后升温至5℃保温1.5小时；接着升温至10℃保温1.5小时；再升温至25℃保温2小时。