[发明专利]一种复式微囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种复式微囊及其制备方法。该发明的复式微囊可用于包裹化学药物、中药、生物制品药物、细胞、组织块等，能控制药物口服或注射后在体内释药部位药物释放的速度，而且可用于细胞、组织的体内外培养，酶的固定，生物药物的血管内移植。

背景技术

微囊剂是近20多年兴起的技术，在国外已得到了广泛的应用。除了香料、化妆品、纺织等产业，微囊剂也在药品、保健品上被广泛使用，比如用于加工口腔速崩剂和易氧化、易分解、口味不佳的药物。

微囊系利用天然的或合成的高分子材料(统称为囊材)作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成为药库型微型胶囊。微囊的优点包括：可制成多种药物制剂；液态药物可改制成固体剂型；延缓药物释放，制备缓释长效制剂；掩盖药物的不良嗅味，可易于吞服；减少复方药物的配伍变化；改善口服药物消化道副反应；提高药物的稳定性，减少复方制剂的配伍禁忌；使药物在靶部位起作用；半透性微囊对酶制剂还有特殊的效应，如门冬酰胺酶对人体具免疫反应，如将其制成不溶化半透性微囊，可使血液能通过半透膜与门冬酰胺酶作用以治疗白血病；微囊还可改善某些药物的物理特性，如可压性与流动性。应用最多的微囊优点是通过微囊化方法形成缓控释制剂和靶向制剂；一些微囊还可以将活细胞或者生物活性物质包裹在囊内。微囊的囊材要无毒无刺激、化学性质稳定、具有适宜的释药性、有一定的强度、有合格的粘度等特性，常用的囊材主要有天然高分子囊材，如明胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸及其盐、壳聚糖等；半合成高分子囊材，如羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素碳酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素；合成高分子囊材包括生物降解的聚碳酯、聚氨基酸、聚乳糖、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，非生物降解的聚酰胺、硅橡胶等。

微囊的外形可取决于囊心物质的性质和囊材的凝聚方式及操作熟练程度，囊形可呈球状实体或呈平滑的球状膜壳形、串珠形以及表面平滑、折叠的不规则结构等。各种形状微囊的直径，常用者为几微米～几十微米。制成的微囊可供散剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、片剂、丸剂、注射剂、植入剂及软膏剂等各种剂型制备的基础原料。

将酶、蛋白质和激素等生物活性物质包封在选择性透过膜中，形成球状微胶囊，称之为“生物微胶囊”。通过微胶囊膜的选择透过作用，使囊外大于某一分子量的物质不能扩散进入，而生物环境中的营养成分和囊内生物活性物质或细胞分泌的小分子产物可以自由出入微胶囊，从而达到免疫隔离目的。

微囊可扩展油类原料在工业和日常生活中的应用。如β-胡萝卜素、维生素A、维生素E、鱼油、月见草油、葡萄子油、苏子油等油类物质利用常规工艺难以加工成固体剂，而利用微囊剂可将油类加工成固体剂，从而进一步加工成片剂、胶囊剂甚至粉状物等固体产品。

另外，利用微囊剂技术还可将其它各种保健油类原料加工成无味粉状物并加入到牛奶、咖啡、等食品里，从而大大扩展了鱼油等油类保健品的应用范围。

随着材料工艺学日新月异的发展，一些价廉物美的新材料被陆续开发成为适合加工成微囊外壳的新原料，微囊剂的生产成本开始大幅下降。按其性质的不同，目前国外已开发使用的囊壳材料主要有以下6类：

1、多糖/水凝胶类物质，如淀粉、褐藻胶、琼脂、果胶、卡拉胶(角叉菜胶)及其它胶类。

2、蛋白质及白蛋白，如明胶、酪胺、玉米蛋白、大豆蛋白与白蛋白等。

3、脂肪与脂肪酸类，如甘油单酯、甘油双酯和甘油三酯、月桂酸、辛酸、棕榈酸、硬脂酸及其盐。

4、纤维素酯类，如甲基纤维素、乙基纤维素、CMC、HPMC等等。

5、亲水性与亲油性蜡，如虫胶、蜂蜡、巴西棕榈蜡和大分子聚乙二醇等。

6、蔗糖衍生物，如蔗糖脂肪酸酯等，这类物质具有良好的水溶性以及很好的成膜坚牢度，故非常适合鱼油、月见草油和VE、VA及其它油状原料加工成微囊剂。

制备微囊的过程称为微囊化，常用的微囊化方法有物理化学方法、物理机械方法、化学法。传统的微囊加工技术采用水法加工，即利用双喷嘴将喷出液滴状微囊经自由落体落入事先装有冷却水的盛盘里。柔软的热微囊在冷却水中迅速冷却，由于水的张力作用而自动成为圆珠状囊体，最后经干燥即成为成品。这一技术目前在世界各地的不少企业仍在使用；因其工艺简单，无需复杂的干燥设备，故非常适合中小型制药公司采用。

由于微囊剂的应用范围逐渐扩大，所以对其技术的开发也随之不断加深，比如将微囊剂加工成直径仅1微米左右的超微微囊，可用于进一步开发成口腔快溶片、速崩片或肠溶片等全新剂型，这为新药的顺利开发奠定了基础。