[发明专利]PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用。

背景技术

PIM激酶是三个同系丝氨酸/苏氨酸激酶，同属钙调蛋白依赖型蛋白激酶（CAMK）一族。研究证明，PIM激酶在造血组织中有着广泛的表达（J.Biol.Chem.,280,14168-14176,2005;Blood,105,4477-4483,2005），并且对细胞生存和扩散有着重要的作用，并在人体癌症肿瘤中以及炎症状态下有过度表达（J.Exp.Med.,201,259-266,2005;Biochem.Soc.Trans.,32,315-319,2004）。因此，PIM激酶被越来越多的用于研究治疗肿瘤和免疫调节药物的靶标。PIM-1（Provirus Integration of Maloney 1）基因是莫洛尼鼠白血病病毒诱导的T细胞淋巴瘤中原病毒频繁插入的部位，PIM-1激酶也因此而得名（Cell,37,141-150,1984）。此后发现，编码PIM-2（Provirus Integration of Maloney 2）的基因也有同样的弱点（J.Clin.Invest.,115,2679-2688,2005）。PIM-3最初名为KID-1（Kinase Induced by Depolarization 1），后因其蛋白序列与PIM-1高度一致（71%氨基酸重复度）而更名（Nature,428,332-337,2005;Cell,56,673-682,1989）。PIM-1，2，3在很多血液肿瘤中有过度表达（PNAS USA,86,8857-8861,1989）。PIM-1被发现在前列腺癌发展过程中会有更多表达（J.Clin.Pathol.,59,285-288,2006），PIM-2在人体慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤白血病中的表达会有增加（Leuk.Lymph.,45,951-955,2004），而PIM-3的异常表达则被认为对肝纤维瘤（Int.J.Cancer,114,209-218,2005）和胰腺癌（Cancer Res.,66,6741-6747,2006）的发展和扩散起了重要的作用。

PIM-1，2，3通常对生长因子和细胞因子的刺激产生反应，因而对造血细胞的生存和扩散产生作用。剔除PIM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但个子较小，而且在造血细胞扩散过程中对生长因子的反应也有所减弱。如果只剔除三种PIM中的一种，对小鼠没有明显的影响，可见三种PIM的功能有所重叠（Cell,56,673-682,1989）。PIM激酶的作用底物包括调节细胞凋亡的Bcl-2族成员BAD（FEBS Letters,571,43-49,2004），调节细胞周期的p21（Biochim.Biophys.Acta,1593,45-55,2002），CDC25A，C-TA，（J.Biol.Chem.,279,48319-48328,2004），以及调节蛋白质合成的4EBP1（Blood,105,4477-4483,2005）。PIM激酶的这些作用显示其有防止细胞凋亡和促进细胞生长和扩散的功能。因此，PIM激酶在肿瘤中的过度表达对癌细胞的存活于扩散起了作用。所以，抑制肿瘤中过度表达PIM激酶是治疗癌症的有效方法。除了治疗癌症以外，PIM激酶抑制剂也可用于治疗自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应（Immunology,116,82-88,2005）。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于研究PIM激酶抑制剂新化合物，设计制备治疗癌症，自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应的药物。

本发明提供了PIM激酶抑制剂，结构式为以下通式I化合物：

本发明式I化合物为嘧啶类化合物结构的PIM激酶抑制剂。

本发明还提供了式I化合物的异构体，非对映异构体，对映异构体，互变异构体和盐。

上述式I中E，J，Q，X，Y，Z，m定义如下：

当m为0时，X为S，O，N或CH；

当m为1时，X为CH或N；

Z为CH或N；

Y为H或N(R¹R²)，其中R¹和R²各自为H或带有取代基的C₁-C₈烃基；或