[发明专利]2,3-二芳香基噻唑啉酮类化合物及类似物及其在制备抗血管新生药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类2,3-二芳香基噻唑啉酮类化合物及类似物，以及该类化合物或含有此类化合物的药物组合物可用作治疗血管新生的相关疾病的药物。本发明还涉及该噻唑啉酮类化合物的制备方法。 

背景技术

血管新生是指在原有血管的基础上形成新血管的过程，这是一个多步骤的复杂过程。血管新生不仅在个体发育和损伤修复等生理过程中发挥重要作用，也和病理过程中血管新生平衡被破坏后导致的血管新生性眼病、糖尿病性视网膜病变、恶性肿瘤、牛皮癣、类风湿性关节炎、退行性关节炎和动脉粥样硬化等疾病直接相关。 

新生血管形成是很多重要眼部疾病的共同病理改变，而血管内皮生长因子(VEGF)是新生血管形成过程中重要的启动因子之一。目前研究表明血管新生异常可以导致一系列眼科疾病的发生。例如，角膜本身无血管，但由于眼部炎症、外伤、免疫缺陷等原因会导致新生血管刺激因子（例如VEGF）过度表达，新生血管抑制因子表达减少，维持角膜无血管的平衡因素被破坏，最终诱发病理性的角膜新生血管。 

除了血管性角膜疾病，血管新生平衡的破坏还可直接引起其它疾病如新生血管性视网膜疾病，如糖尿病视网膜病变）据统计，患有糖尿病十五年以上的病人中大约60%的病人眼部血管会受损，其中一部分有可能失明。新增血管可以生长在视网膜表层或视神经上。这些未成长的血管比正常血管脆弱，容易破裂使血液流入玻璃体中，引致眼底出血而令患者视力模糊或完全失去视觉。从破裂的血管上可能长出疤痕组织，如果收缩可以牵扯视网膜导致脱落。 

新增血管也可能长在眼睛的其他部位引起新生血管性虹膜疾病、新生血管性青光眼、新生血管性玻璃体眼病，或新生血管性视神经疾病，上述眼科疾病严重影响人类的身心健康和生活质量，研发新的具有抑制眼部血管新生的潜在药物有助于治疗上述新生血管性眼病。 

除了血管新生性眼病对人类健康造成极大威胁之外，恶性肿瘤也和血管新生直接相关，研究发现，在肿瘤形成的早期，由于肿瘤内部血管较少，缺少营养物质和氧气供应，因此肿瘤体积较小，生长也较缓慢。肿瘤细胞可产生一些具有调节作用的分泌蛋白，如VEGF、bFGF、PDGF等，这些蛋白通过不同的机制活化静息态的血管内皮细胞，诱导血管内皮细胞向实体肿瘤迁移，最终形成大量新生血管，从而使肿瘤进入快速生长阶段。此外，肿瘤细胞还可以通过新生的血管转移到其他靶器官，引起肿瘤转移。肿瘤内部血管越丰富，肿瘤生长越快， 转移率也越高。因此，肿瘤生长和转移都依赖于血管新生，抑制血管新生也是抑制肿瘤发生发展的有效策略之一。传统的手术治疗、放疗和化疗等技术手段都是针对癌细胞本身，而癌细胞由于遗传不稳定性极易发生突变，进而产生抗药性，因此传统的治疗方法往往具有副作用大，疗效不理想，容易复发等缺陷。与传统的肿瘤治疗手段相比，抗血管新生策略针对的是血管内皮细胞而不是肿瘤细胞本身，血管内皮细胞突变概率小，不易产生抗药性，因此抗血管新生疗法在肿瘤治疗过程已经变得越来越重要。目前，世界上已有Avastin、Votrient和Sunitinib等用于恶性肿瘤的临床治疗，还有数十种抗血管新生抑制剂被美国FDA批准进入临床研究。 

另外，血管新生抑制剂还具有潜在的抗其它血管新生性疾病如牛皮癣、类风湿性关节炎、退行性关节炎和动脉粥样硬化等的疗效。 

小分子化合物是新药研发的重要来源，因此，筛选具有抗血管新生作用的化合物对于由于血管新生平衡被破坏而导致的相关疾病的治疗有着重要意义。经前期研究、筛选发现2,3-二芳香基噻唑啉酮类化合物及类似物具有显著的抑制血管新生的作用。我们的研究结果还表明，2,3-二芳香基噻唑啉酮类化合物及类似物可以靶向与细胞迁移密切相关的蛋白Arp2/3来抑制血管内皮细胞的迁移。因此，该类新的小分子化合物具有潜在的治疗血管新生性疾病的研发价值。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类2,3-二芳香基噻唑啉酮类化合物及相关类似物可作为抗病理性血管新生先导化合物，包括其可用盐、溶剂化合物（水合物）以及酯等。 

本发明的目的还在于提供上述化合物或含有上述化合物的药物组合物在制备治疗各种抗病理性血管新生的药物中的应用。 

本发明提供了一种2,3-二芳香基噻唑啉酮类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，由如下结构式(I)表示： 

其中： 

X为S，O或者NH； 

n为0、1、2或3；