[发明专利]罗氟司特片制剂及其制备方法

说明书

1、技术领域

本发明涉及包含罗氟司特的固体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

2、背景技术

罗氟司特为一种治疗慢性阻塞性肺病的药物。中文名：罗氟司特；英文名：Roflumilast；化学名：N-(3，5-二氯吡啶4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺；结构式：

全球大约有4200万哮喘病患者和2800万COPD(慢性阻塞性肺病)患者。近十年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘症的发病率和死亡率呈上升趋势，每年有超过18万人死于哮喘。另有分析显示，到2020年，COPD将从现在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估计，到那时全球每年因COPD死亡的人数将达到350万以上。在国内，由钟南山院士主持的一项流行病学调查结果显示，目前中国COPD的总体患病率为8.2％，其中男性患病率为12.4％，女性患病率为5.1％。COPD患者在中国已超过4000万，预计在2003——2033年期间，中国将会有6500万人死于COPD。

罗氟司特的原研厂家是德国公司Nycomed GmbH(商品名：Daxas；规格：0.5mg；剂型：片剂)。2010年7月欧盟批准上市。2011年2月德国公司Nycomed GmbH联合美国公司FOREST RES INST INC在美国上市罗氟司特片(商品名：规格：0.5mg；剂型：片剂)。根据说明书及申报资料内容，DALIRESP的处方组成为：罗氟司特、乳糖、淀粉、PVP。

罗氟司特是PDE-4抑制剂，它作用极强、具有高度选择性、口服给药的特点。其作为一种抗炎药物，可有效改善中重度COPD患者的肺功能，它作为支气管扩张剂的补充治疗，用于伴随经常发作的慢性支气管炎病史的COPD成人患者的维持治疗，可在一定程度上改善患者的生活质量，临床安全有效。罗氟司特为医生和不同患病特点的COPD患者提供了新的选择，最大程度地满足对哮喘和慢性阻塞性肺病治疗的需要。

申请号为CN102274222A的高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法，公开了高生物利用度的罗氟司特药物组合物，由罗氟司特、倍他环糊精、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁组成，虽其公开的制备方法较简单，但为提高体外溶出度，发明人在处方中较原研处方增加了倍他环糊精和微晶纤维素，可能会对药物最终的疗效和安全性产生影响。

本研究人通过长期研究，发现采用将罗氟司特与乳糖以一定比例微粉后，可显著提高难溶性药物罗氟司特的溶出度，且处方中乳糖和淀粉的比例、PVP K90水溶液的浓度对罗氟司特片的溶出度有显著影响。采用本发明公开的方法制备的罗氟司特片含量均匀度符合规定，且处方组成、崩解时限、崩解现象与溶出行为均与原研制剂一致。

由于多pH值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲线比较的科学评价愈发重要。截至目前，报道有多种比较方法。但自美国和日本等国的官方机构认定采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法”之后，现基本上被统一采纳。该法特点是对溶出曲线进行整体评价，通过计算相似因子(f₂)比较溶出行为的相似性。

计算公式：

f2=50log[1001+Σi=1n(Rt-Tt)2n]]]>

R_t和T_t分别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积溶出率。