[发明专利]美托洛尔杂质C的合成

说明书

技术领域

本发明涉及美托洛尔杂质C的合成

背景技术

美托洛尔，是一种药品。美托洛尔属于2A类即无部分激动活性的β1-受体阻断药(心脏选择性β-受体阻断药)。它对β1-受体有选择性阻断作用，无PAA(部分激动活性)，无膜稳定作用。

其关键杂质C化学名：4-[(2RS)-2-羟基-3-[(1-甲基乙基)胺基]丙氧基]苯甲醛，该杂质收载于2009版英国药典中，要求控制在0.1％以内，结构如下：

发明内容

本发明公开了一种美托洛尔杂质C的合成方法，包含以下步骤：化合物I与环氧氯丙烷反应得到中间体II；将步骤(1)制得的中间体II与异丙胺反应，得到中间体III；将步骤(2)制得的中间体III脱去异丙胺得到目标化合物TM。

其中，化合物I为4-羟基-苯甲醛。

化合物II为4-(环氧乙基-2-基甲氧基)苯甲醛。

化合物III为(Z)-1-(异丙胺基)-3-(4-((异丙基胺)甲基)苯氧基基)丙-2-醇。

化合物TM为4-[(2RS)-2-羟基-3-[(1-甲基乙基)胺基]丙氧基]苯甲醛。

步骤(1)、步骤(2)或步骤(3)的反应温度为-50～160℃。

步骤(1)、步骤(2)或步骤(3)中的溶剂为四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、水中的一种或多种。

步骤(1)中化合物I与环氧氯丙烷的摩尔比为1∶1.2。

步骤(2)中化合物II与异丙胺的摩尔比为1∶2.0～1∶3.0。

步骤(3)脱异丙胺集团选择盐酸-亚硝酸钠体系。

优选下述条件：步骤(1)的反应温度为-15～160℃，优选50～60℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～22h，优选2～4h。所述的溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物I、环氧氯丙烷、氢氧化钠的溶剂，较佳的为水、甲醇和乙醇中的一种或多种，优选乙醇、甲醇；溶剂的用量为化合物I的1～12倍，优选8～10倍(此处的比例为体积质量比)。

步骤(2)优选下述条件：化合物II在异丙胺中进行反应，反应的温度为20～150℃，优选35～45℃；反应的时间较佳的为以检测反应完全为止，一般为12～36h，优选20～24h。化合物II与异丙胺的摩尔比为1∶15～1∶30，优选1∶20。

步骤(3)优选下述条件：化合物III在盐酸-亚硝酸钠体系下脱亚胺反应，反应的温度为-15～160℃，优选50～70℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～6h，优选2～3h。

本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。

本发明所用的试剂和原料均市售可得。

本发明的有益效果在于提供了一种美托洛尔杂质C的制备方法。

实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1：

4-(环氧乙基-2-基甲氧基)苯甲醛(化合物II)的制备。

向100mL三口瓶中加入5g对羟基苯甲醛(0.04mol)及25mL无水乙醇，2.5g氢氧化钠，室温搅拌2h，体系中固体基本溶解，冰浴降温，加4.4g环氧氯丙烷(0.0048mol)，50℃恒温反应24h，TLC(展开剂∶石油醚∶丙酮＝3∶1)检测反应进度。反应完成后体系中加入30mL水+30mL乙酸乙酯，分液，水层再用30mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用30mL×2的饱和食盐水洗涤，再用10g无水硫酸钠干燥2h，旋蒸除去乙酸乙酯，得6.5g黄色油状液体。收率89.1％。

MS(+1)：179。

实施例2：

(Z)-1-(异丙胺基)-3-(4-((异丙基胺)甲基)苯氧基基)丙-2-醇(化合物III)的制备