[发明专利]一种含安全可靠的增塑剂的延迟释放制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含安全可靠的增塑剂的延迟释放制剂及其制备方法。 

背景技术

抑郁症已成为一种常见的心里障碍疾病，目前抑郁症患者人群的比例急剧上升。据有关部门统计，全世界抑郁症患者人数已达到1.2~2.0亿，成为影响人类健康的第五大疾病，而且可能很快会升至第二位。

盐酸度洛西汀主要用于治疗抑郁症，它是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂（SNRIs）。

目前大多数度洛西汀的制剂处方中均加入了增塑剂，且多数增塑剂选择了邻苯二甲酸酯类或柠檬酸酯类。然而，一项发表在《环境与健康展望》（Environmental Health Perspectives）期刊上的新研究发现指出，许多普通药品和保健品含有大量通常在塑料中所含的被称为邻苯二甲酸酯的化学物质（增塑剂）。这些化学物质在大鼠和人身上与各种激素和生殖问题有牵连。如会导致降低生殖能力、增加心血管疾病风险，长期摄取还可导致肝癌。建议孕妇和儿童现在就要注意，谨慎服用含有邻苯二甲酸酯类的药物，尤其是那些因慢性病长期服药者。

2011年5月，台湾部分上游原料供应商在常见的合法食品添加物“起云剂”中，过量使用塑化剂，导致市面上部分糕点、面包和药品等检出塑化剂。该事件影响较大， 俗称“塑化剂事件”。台湾塑化剂事件引起全社会对邻苯二甲酸酯类等增塑剂安全问题的广泛关注。2011年06月我国已上市某药品检测出含有邻苯二甲酸二异癸酯（DIDP），国家药监局即下令停止其销售和使用。 

在薄膜包衣技术中，增塑剂是非常重要的组分之一，它具有增进聚合物成模性、可塑性和在适宜用量时改善衣膜对基地的粘附状态和机械性质等重要作用。现在很多药品中均使用增塑剂，而且多数增塑剂选用的是邻苯二甲酸酯类或柠檬酸酯类，但其存在一定的安全隐患。由于某些疾病的特殊性，此类药品需长期服用，如治疗抑郁症的度洛西汀，而增塑剂在制剂配方中又是不可或缺的，因此寻找一种安全可靠的增塑剂十分重要。

 

发明内容

本发明旨在提高药物安全性，公开了一种含安全可靠的增塑剂的度洛西汀延迟释放制剂，包括含活性药物度洛西汀的载药丸芯、隔离层及含安全可靠增塑剂的肠溶包衣层。所述的安全可靠增塑剂选自十六醇、脂肪酸甘油酯、油酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、聚乙二醇及他们的混合物及同类物质。所述安全可靠增塑剂的用量为肠溶衣层膜材料的1%-30%。与邻苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯相比，这些增塑剂的安全性更好，例如，十六醇是制剂配方中常用的赋形剂，尤其是在片剂中更是用作稀释剂，其用量均比较大，因此具有更高的安全性。其次，十六醇在室温下以固态形式存在，运输和储存均较为方便。此外，本迟释制剂的优选实施例中的肠溶包衣配方具有更好稳定性。

本发明所述制备方法为：首先是制备载药丸芯，再通过流化床包被隔离层和含特定增塑剂的肠溶层；其中载药丸芯可以是将活性药物成分与辅料制成软材后再通过挤出滚圆法制成载药丸芯，也可以是将活性药物与辅料制成包衣液直接包衣于空白丸芯上制得。本发明延迟释放制剂所用塑性材料不含邻苯二甲酸酯类和柠檬酸酯类等塑性材料，安全性更高。

挤出滚圆制备载药丸芯时选用的赋形剂没有特定限制，包括不与活性药物成分发生相互作用的在药物制剂中常用的赋形剂。本发明中赋形剂中稀释剂选自于蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素；粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；润湿剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯80；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶。

本发明中制备载药丸芯也可以是在空白丸芯流化床包衣上药制得，其中空白丸芯是不会与度洛西汀盐酸盐发生相互作用的惰性芯，并且是药学技术领域中已知的常用作丸芯的惰性材料或混合物材料。本发明优选空白丸芯为蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纤维素丸芯，空白丸芯优选是以不超过肠溶小丸约80%的重量存在。更优选，空白丸芯是以不超过肠溶小丸的约65%的重量存在。

选用流化床包衣上药制备载药丸芯，其中药物层是通过将药液以底喷方式进行上药包衣，干燥并筛分后制得含药小丸。药液包括度洛西汀盐酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。该赋形剂选自蔗糖，聚维酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，滑石粉，硬脂酸镁和微粉硅胶。更优选的药物层包括度洛西汀盐酸盐，滑石粉，聚维酮和羟丙基甲基纤维素。活性成分占含药小丸的5%-约70%。优选含量占10%-50%。