[发明专利]新型酪氨酸蛋白激酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型的酪氨酸蛋白激酶抑制剂、制备方法、含有该酪氨酸蛋白激酶抑制剂的药物组合物，以及此类抑制剂治疗异常细胞生长的用途。

背景技术

蛋白激酶是催化蛋白质酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基磷酸化的酶，异常的蛋白激酶活性与许多疾病密切相关，如癌症。其中，在许多人类癌症中，都观察到了酪氨酸蛋白激酶的过度表达，并随着疾病的发展，表现出表达增加。而大量研究也显示，酪氨酸蛋白激酶的抑制，能够降低细胞增生，诱导细胞凋亡。

c-Met(又称HGFR)为Met原癌基因编码的一种跨膜受体酪氨酸蛋白激酶，是肝细胞生长因子(HGF)的配体。c-Met/HGF为正常哺乳动物发育所需要，具有重要的生理作用。正常细胞通过控制Met的表达实现对c-Met/HGF通路的调控。但在人类的多种肿瘤中，已经发现Met为过度表达的状态，并呈现高水平的自体磷酸化，对HGF的反应也比正常细胞更敏感强烈，如结肠癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌和乳腺癌中。c-Met还与目前尚无成功治疗方案的癌症，如胰腺癌、神经胶质瘤和肝癌直接相关。c-Met的抑制能够引起细胞运动性、增生和代谢的降低。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)最早在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中被发现，近年来研究人员亦发现，ALK基因在肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要作用。研究已发现ALK基因是小部分非小细胞肺癌和成神经细胞瘤中的致癌基因。

由辉瑞公司开发的2-氨基吡啶类化合物Crizotinib是第一个也是目前唯一一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的ALK及c-Met抑制双重抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性的ALK阳性非小细胞肺癌，特别是对ALK基因发生易位或倒位的肿瘤细胞具有强效抑制作用，成为了个体化治疗药物研发的新里程碑。体内及体外试验证实，Crizotinib通过抑制c-Met和ALK以及他们的致癌变异体(如c-Met/HGF突变变异体或ALK融合蛋白)，可以剂量依赖性抑制肿瘤细胞c-Met/HGF，ALK和某些变异体的磷酸化以及激酶靶位依赖功能。

新颖、有效、具有靶向性的酪氨酸蛋白激酶抑制剂仍然存在着未满足的临床需求，希望能产生新的、可选择的个体化治疗方式，来预防和治疗细胞异常生长。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型、有效的蛋白激酶抑制剂，其异构体、药学上可接受的盐、化学保护的形式，

其中：

Z选自N，O，C；

m为0，1，2，3，4，5；

R_L选自且当R_L选自时，R₃不位于X的对位。

R₁选自氢，卤素，C₁-C₆烷氧基；优选氢，卤素，C₁-C₃烷氧基；最优选氢，氟，氯，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基；

前述R₃选自氢，

n为0或1；

X选自N，C(R₄)；

W选自N、C；

R₅选自氢，-NH-C(＝O)CH(CH₃)NH₂，单C₁-C₆烷氨基，羟基，氨基，双C₁-C₆烷氨基，C₁-C₆烷氧基，含有1-2个杂原子的五元或六元环；优选氢，-NH-C(＝O)CH(CH₃)NH₂，单C₁-C₃烷氨基，羟基，氨基，双C₁-C₃烷氨基，C₁-C₃烷氧基，含有1-2个杂原子的五元或六元环；最优选氢，-NH-C(＝O)CH(CH₃)NH₂，甲基氨基，羟基，氨基，二甲氨基，哌嗪环，吗啉环，四氢吡唑环，四氢咪唑环；

当n＝0时，X为N，W为N，R₅为氢；

当n＝1时，W为C；

表示单键或双键，当表示单键时，Q选自C＝O；当表示双键时，Q选自N；