[发明专利]固体药物剂型

说明书

本申请是申请号为“200480024748.X”，发明名称为“固体药物剂型”的发明专利申请的分案申请。

本申请涉及包含至少一种HIV蛋白酶抑制剂的固体药物剂型，及其制备方法。

引起获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的病毒是已知的，其具有多个名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或淋巴结病相关病毒(LAV)或AIDS-相关病毒(ARV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。截至到目前，已经确认了两个不同的家族，即HIV-1和HIV-2。

反转录病毒的生命周期中重要的通路之一是天冬氨酸蛋白酶酶解多聚蛋白前体。例如在HIV病毒中，gag-pol蛋白被HIV蛋白酶酶解。用天冬氨酸蛋白酶对前体多聚蛋白的正确加工方法需要组装感染性病毒体，因此使天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗的有吸引性靶标。尤其是对HIV的治疗，HIV蛋白酶是有吸引性的靶标。

药物的口服剂型的可能有效性的一个量度是剂型口服后观测到的生物利用度。当口服施用时，多种因素可影响药物的生物利用度。这些因素包括水溶性、通过胃肠道的药物吸收、剂量强度和首过效应。水溶性是这些因素中最重要的一个。遗憾的是，HIV蛋白酶抑制化合物一般都具有水溶性差的特点。

出于多种原因，例如患者依从性和掩蔽味道，固体剂型通常优于液体剂型。然而在大多数实例中，药物的口服固体剂型比药物的口服溶液提供更低的生物利用度。

已经尝试通过形成药物的固溶体来改善固体剂型所提供的生物利用度。术语“固溶体”定义为药物以分子型分散于基质中各处的固态系统，这样该系统在物理和化学上各处一致或类似。固溶体是优选的物理系统，因为当与液体介质例如胃液接触时，其中的各组分易于形成液体溶液。易于溶解可至少部分借助于下述事实：来自固溶体的组分的溶解所需要的能量低于来自晶体或微晶固相的组分的溶解所需要的能量。然而，如果药物在消化道中吸收较慢，从固溶体中释放的药物可导致在胃肠道的水流体中形成高度过饱和和沉淀。

存在研制用于HIV蛋白抑制剂的改善的口服固体剂型的持续的需要，该固体剂型应具有适宜的口服生物利用度和稳定性，并且不需要高载体容积。

本发明提供了一种固体药物剂型，其包括至少一种HIV蛋白酶抑制剂在至少一种可药用水溶性聚合物和至少一种可药用表面活性剂中的固体分散体。在一个实施方案中，可药用水溶性聚合物的玻璃转化温度(Tg)为至少约50℃。

术语“固体分散体”定义为包含至少两种组分的固态(相对于液态和气态)体系，其中一种组分均匀的分散于另外一种或多种组分中。例如，活性成分或活性成分的组合分散于包含可药用水溶性聚合物和可药用表面活性剂的基质中。术语“固体分散体”包括一个相分散于另一个相中的具有小颗粒的系统，颗粒的直径一般小于1μn。当组分的所述分散体是各处化学和物理上一致或均匀的或由一个相组成(如热力学所定义)的系统时，这样的固体分散体称作“固溶体”或“玻璃态溶液”。玻璃态溶液是均匀的玻璃态系统，其中溶质溶于玻璃态溶剂中。HIV蛋白酶抑制剂的玻璃态溶液和固溶体是优选的物理系统。这些系统不包含任何大量的晶体态或微晶体态的活性成分，其通过热分析(DSC)或X-射线衍射分析(WAXS)证实。

在本发明的一个实施方案中，药物剂型包含占剂型总重量约5至约30％(优选占剂型总重量约10至约25％)的HIV蛋白酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂的组合、占剂型总重量约50至约85％(优选占剂型总重量约60至约80％)的水溶性聚合物(或这些聚合物的任意组合)、占剂型总重量约2至约20％(优选占剂型总重量约3至约15％)的表面活性剂(或表面活性剂的组合)和占剂型总重量约0至约15％的添加剂。

适宜用于本发明的HIV蛋白酶抑制性化合物包括，但不限于：

(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)；

(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]-氨基-1，6-二苯基己烷(ABT-378；洛匹那韦)；

N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N＇-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺(印地那韦)；