[发明专利]一种维拉唑酮中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及维拉唑酮的中间体5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的制备方法。

背景技术

抑郁症是一种常见的情感障碍性精神疾病，其临床表现为情绪低落、悲观、睡眠障碍等，严重者常出现自杀冲动，是世界上最易致残的疾病之一。据WTO统计，各种类别抑郁症的患病率已占全球人口的3％～5％，到2020年，抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。抑郁症的治疗方法很多，以往主要给予心理治疗，近20年来，随着对抑郁症病因学研究的进展，逐步确立了药物治疗的主导地位。

维拉唑酮(式A)为一种具有双重作用机制的新型抗抑郁药，即选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂和5-HT_1A受体部分激动剂，2011年1月21日获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于成人重症抑郁症(major depressive disorder，MDD)的治疗。

文献Canadian Journal of Chemistry，61(10)，2287-2290(1983)报道了以苯并呋喃-2-甲酸为原料，经硝化和酯化反应，得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的方法：

该方法硝化反应时会产生异构体7-硝基苯并呋喃-2-甲酸，分离提纯困难，收率仅为33％。

文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，10(6)，605～608(2000)报道了5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的合成方法：

该方法以5-硝基水杨醛为起始原料，在碱性条件下与溴乙酸乙酯发生醚化、环合反应得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯。该方法是合成苯并呋喃-2-甲酸酯类的常规方法，操作简单，但收率较低，仅为22％。

文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，18(14)，4939～4946(2010)也报道了5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成方法：

该方法以5-硝基水杨醛为起始原料，通过与溴代丙二酸二乙酯进行醚化、环合反应得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，此法虽然环合收率可达84％，但5-硝基水杨醛和溴代丙二酸二乙酯价格昂贵，成本较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有技术中5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的合成方法成本高、合成收率低、分离提纯困难、不利于工业化大规模生产，本发明提供了一种新的制备5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、有利于工业化生产。

因此，本发明涉及一种如下所示5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的制备，其中包括下列步骤：

步骤(1)：将化合物II与亚磷酸三乙酯加热反应：

其中，X为卤素或羟基。本发明特别优选氯或溴。

其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：其中，所述的亚磷酸三乙酯的用量较佳的为化合物II摩尔量的0.5～5.0倍，本发明优选1.1倍。所述的反应温度较佳的为40～150℃，本发明优选90～100℃反应。所述的反应的时为3.0～10.0小时，本发明以检测反应完全为止，为3.0～3.5小时。

步骤(2)：在有机溶剂中，碱的作用下，将化合物III与化合物IV进行反应：

其中，R为C₁～C₆的直链或带有支链的烷基。本发明优选甲基或乙基。

其中，所述的有机溶剂的种类和用量均可为本领域此类反应的常规溶剂和用量，本发明优选下述溶剂和用量：其中，所述的有机溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、环己烷、二氧六环、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、甲苯、二甲苯的一种或多种；所述的有机溶剂与化合物III的体积质量比较佳为3.0～15.0ml/g，本发明优选5.0ml/g。

其中，所述的碱的种类和用量均可为本领域此类反应的常规溶剂和用量，本发明优选下述碱和碱的用量：其中，所述的碱的较佳的为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化锂、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、叔丁醇锂；所述的碱的用量较佳的为化合物III摩尔量的2.0～8.0倍，本发明优选4.0倍。