[发明专利]取代的N‑((1＇,3＇‑杂唑‑4＇‑基)‑甲基)‑4‑苯甲酰基六氢吡啶类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类取代的N-（（1',3'-杂唑-4'-基）-甲基）-4-苯甲酰基六氢吡啶类化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法及其用于制备抗结核药物的用途。

背景技术

结核病是一种人、畜和禽共患的慢性传染病。历史上，它曾在全世界广泛流行，夺取了数亿人的生命，被人们称之为“白色瘟疫”。1882年，科赫发现结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，简称结核杆菌)引起的传染性疾病。自20世纪50年代以来，由于各种有效的化疗药物不断被发现并应用于临床，结核病的流行曾一度得到了控制。但是，近年来，曾经被有效控制的结核病却大有卷土重来之势，发病率和病死率均明显回升，已成为与艾滋病、疟疾并称的传染病三大杀手。现在全球三分之一的人口已经感染结核分枝杆菌，每年感染率为1%，即每年有约6500万人受到感染。2006年世界上很多国家和地区报道了严重耐多药结核病，尤其在HIV广泛流行的国家更为严重。世界卫生组织估计，全世界有5000万人感染了耐药性结核病。

结核病死灰复燃的原因很多，其中很重要的一个方面就是多重耐药菌(MDR-TB)和广泛耐药结核菌（XDR-TB）的增加。这两类结核分枝杆菌对异烟肼和利福平等传统的一线抗结核药物均有较强的耐药性。但是，从1965年利福平被发现以来，没有出现能够用于临床的新抗结核药物。因此，寻找新的有效的抗结核药物迫在眉睫。

发明内容

发明人通过不懈的努力，经过大量的实验寻找到一类具有发展潜力的新型抗结核化合物，其不仅对结核杆菌标准株有效，而且还对对异烟肼和利福平等传统一线抗结核药物有耐药性的耐药菌株有效。具体地，本发明涉及以下几个方面：

本发明第一方面涉及通式Ⅰ所示的化合物，或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，

其中，R₁、R₂、R₄各自独立地选自H、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、烷酰氧基、烷酰胺基、C_1-6烷基、-CH=CHNO₂、磺酸基、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、烷氧羰基；或者R₁+R₂=二氧六环并；

R₃为H、卤素、氨基、烃氨基、烷酰氧基、羟基、烷氧基、C_1-6烷基、硝基、三氟甲基、氰基或羧基；

X为O、S或N;

结构中虚线表示有氢取代或无氢取代，氢取代该位置时为六氢吡啶环，无取代时则为1,2,5,6-四氢吡啶环。

优选地，其中R₁、R₂各自独立地选自-OH、烷氧基(例如为-OCH₃）、-NH₂、烷氨基（例如为-NHCH₃）、C_1-6烷基（例如为-CH₃），或者R₁+R₂=二氧六环并，R₃为H、卤素。

优选地，其为以下化合物：

苯并-1,4-二噁烷-3-基-N-（2'-对氟苯甲基噁唑-4'-甲基）哌啶甲酮。

本发明的第二方面涉及药物组合物，其包含本发明第一方面任一项的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，以及任选的药学可接受的辅料、载体或赋形剂。

本发明的第三方面涉及本发明第一方面的化合物的制备方法，

当部分为六氢吡啶环时，包括以下步骤：

1)以哌啶-4-甲酸为原料，经过和乙酸酐反应，氯化亚砜反应，得到N-乙酰基哌啶-4-甲酰氯；

2)将步骤1）制备的产物和取代苯进行Friedel-Crafts酰基化反应，然后脱保护得到部分取代的哌啶-4-甲酰基苯类化合物；

3)以取代的苯甲醛（或苯甲醛）为原料，和2-氨基-3-羟基丙酸盐酸盐（或2-氨基-3-巯基丙酸盐酸盐、或2,3-二氨基丙酸盐酸盐）反应，得到相应的苯环上有取代的2-苯基-1,3-唑-4-甲酯，或2-苯基-1,3-唑-4-甲酯，上述酯再经氢化铝锂还原、氯化亚砜氯代，得到4-氯甲基-2-芳基-1,3-唑类化合物；

4)将步骤2）和3）制备的化合物反应，得到本发明第一方面的化合物；

当部分为1,2,5,6-四氢吡啶环时，包括以下步骤：