[发明专利]取代的N‑((1＇,3＇‑杂唑‑4＇‑基)‑甲基)‑4‑苯甲酰基六氢吡啶类化合物及其用途

权利要求书

1.通式Ⅰ所示的化合物，或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，

其中，R₁、R₂、R₄各自独立地选自H、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、烷酰氧基、烷酰胺基、C_1-6烷基、-CH=CHNO₂、磺酸基、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、烷氧羰基；或者R₁+R₂=二氧六环并；

R₃为氢、卤素、氨基、烷氨基、烷酰氧基、羟基、烷氧基、C_1-6烷基、硝基、三氟甲基、氰基或羧基；

X为O、S或N；

结构中虚线表示有氢取代或无氢取代，氢取代该位置时为六氢吡啶环，无取代时则为1,2,5,6-四氢吡啶环。

2.权利要求1的化合物，其中R₁、R₂、R₄各自独立地选自-OH、烷氧基（例如为-OCH₃）、-NH₂、烷氨基（例如为-NHCH₃）、C_1-6烷基（例如为-CH₃）、-NO₂，或者R₁+R₂=二氧六环并，R₃为H、卤素。

3.权利要求1的化合物，其为以下化合物：

苯并-1,4-二噁烷-3-基-N-（2'-对氟苯甲基噁唑-4'-甲基）哌啶甲酮。

4.药物组合物，其包含权利要求1-3任一项的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，以及任选的药学可接受的辅料、载体或赋形剂。

5.权利要求1的化合物的制备方法，

当部分为六氢吡啶环时，包括以下步骤：

1)以哌啶-4-甲酸为原料，经过和乙酸酐反应，氯化亚砜反应，得到N-乙酰基哌啶-4-甲酰氯；

2)将步骤1）制备的产物和取代苯进行Friedel-Crafts酰基化反应，然后脱保护得到部分取代的哌啶-4-甲酰基苯类化合物；

3)以取代的苯甲醛（或苯甲醛）为原料，和2-氨基-3-羟基丙酸盐酸盐（或2-氨基-3-巯基丙酸盐酸盐、或2,3-二氨基丙酸盐酸盐）反应，得到相应的苯环上有取代的2-苯基-1,3-唑-4-甲酯，或2-苯基-1,3-唑-4-甲酯，上述酯再经氢化铝锂还原、氯化亚砜氯代，得到4-氯甲基-2-芳基-1,3-唑类化合物；

4)将步骤2）和3）制备的化合物反应，得到权利要求1的化合物；

当部分为1,2,5,6-四氢吡啶环时，包括以下步骤：

（1）以2,2-二甲氧基乙醛和磷酰基乙酸三乙酯在碳酸钾作用下反应，生成4,4-二甲氧基-2-丁烯酸乙酯；

（2）用氯代乙酰氯分别和苄胺、对甲苯磺酸钠反应，制得N-苄基-2-苯磺酰基乙酰胺，然后在氢化钠的作用下得到含有两个负电中心的N-苄基-2-苯磺酰基乙酰胺，该产物可以和上述（1）的共轭二烯发生2,4-亲核加成反应，得到N-苄基-4-二甲氧甲基-3-对甲苯基-2,6-环戊二酰胺；

（3）N-苄基-4-二甲氧甲基-3-对甲苯基-2,6-环戊二酰胺，经过四氢铝锂还原双羰基，得到环戊胺；

（4）上述（3）制备的化合物在酸性条件下回流，水解二甲氧甲基，得到3位不饱和且4位为醛结构的化合物；

（5）将上述（4）制备的化合物在三氯化钌催化、高碘酸钠氧化作下，得到中间体1,2,5,6-四氢吡啶-4-甲酸；

（6）接下来的步骤同上述步骤1）-4），得到权利要求1的化合物；

其中各取代基的定义同权利要求1。

6.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗结核病的药物中的用途。

7.权利要求6的用途，其中所述的结核病为肺结核或肺外结核（例如淋巴结核、结核性脑膜炎、结核性腹膜炎、肠结核、肾结核、附睾结核、女性生殖结核（包括输卵管、子宫内膜、卵巢结核）、骨关节结核等）。

8.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。

9.权利要求8的用途，其中所述的分枝杆菌为结核分枝杆菌。