[发明专利]1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-甲酰胺衍生物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明属化学领域，涉及1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺（或3-甲酰胺）衍生物及其制备方法，以及所述化合物在制备癫痫治疗药物中的应用。 

背景技术

癫痫是一类因大脑多种病理过程引起的综合征。全世界每年大约有两百万人被诊断患有癫痫，癫痫已成为全球约1%人口的困扰。而现有的药物仅对60~70%的癫痫患者有效，约20~30%的病患对现有的治疗根本不起作用。另外，现有的药物也经常使患者产生诸多副作用，如镇静和神经元损伤等。因此，发现具有更高安全性、更低毒性以及对难治病人具更强有效性的抗癫痫药物迫在眉睫。 

卢非酰胺是钠离子通道抑制剂，对癫痫动物模型具有广谱有效性，其中对于最大电休克模型的ED₅₀为15.5 mg/kg（腹腔注射），对于皮下戊四氮唑模型的ED₅₀为54.5 mg/kg（腹腔注射）。该药物于2007年在欧洲上市，2008年在美国上市，作为Lennox-Gastaut综合征的辅助药物。 

鉴于卢非酰胺的良好特性，采用生物电子等排的策略，对1,2,3-三氮唑骨架进行替换，期望能获得结构新颖、具较强抗癫痫活性的化合物。 

发明内容

本发明的目的是提供一类结构新颖的未见文献报道的1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-甲酰胺衍生物，所述衍生物具有以下结构通式： 

      

其中：甲酰胺基的取代位置处于1H-1,2,4-三氮唑环的5-位或3-位，当位于5-位时为化合物Ⅴ，位于3-位时为化合物Ⅵ；

    Ar为芳环或芳杂环，其中芳环可为无取代的苯环、单取代的苯环或二取代的苯环、无取代的萘环或单取代萘环，芳杂环为噻吩环、呋喃环、吡咯环、吡啶环、吲哚环、氮杂吲哚环等；

n = 1或2。

本发明的另一个目的是提供化合物Ⅴ和化合物Ⅵ的制备方法： 

（1）卤代物Ⅰ可以分为氯代物和溴代物。氯代物可直接购得；溴代物的合成有4种方法：①以甲基取代的芳杂环化合物为原料，经NBS溴代得到；②以芳香醛为原料，经硼氢化钠还原（Choong, I. C. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 5005; Boehm, J. et al, WO2008118724），再经四溴化碳/三苯基膦溴代得到（Klein, J. P. et al，US6878715；Pelcman, B. et al, WO2008110793）或由三溴化磷溴代制得（Hirschbein, B. et al, WO2006086609; Christiansen, M. A. et al, Synlett, 2009,（4）, 653）；③以芳香羧酸为原料，经四氢锂铝还原（Sessler, J. L. et al，Journal of Organic Chemistry，1997，62，9251）成醇后用四溴化碳/三苯基膦溴代制得；④以芳香羧酸为原料，先经硫酸二甲酯酯化（Zongbao, Z. et al，常德师范学院学报: 自然科学版, 2001, 13, 53），再经四氢锂铝还原成醇后用四溴化碳/三苯基膦溴代得到。

（2）在碱存在下，卤代物Ⅰ与1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯Ⅱ经取代反应可生成一对异构体Ⅲ和Ⅳ，反应温度通常为50～70℃，反应时间2～5小时，所得产物经柱层析可分离得到纯品。 

常用的碱性物质可以为叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺等。 

（3）化合物Ⅲ/Ⅳ在氨气饱和的甲醇溶液中搅拌过夜可分别得到化合物Ⅴ/Ⅵ，反应温度为室温，所得产物经重结晶可得纯品。