[发明专利]一种制备盐酸西那卡塞的方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸西那卡塞的制备方法技术领域。

背景技术

盐酸西那卡塞，化学名为N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙胺盐酸盐，是第一个FDA批准的拟钙剂药物，已在美国和欧洲上市，临床上用于治疗透析的慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，及降低甲状旁腺癌症病人血液中增高的血钙水平。多项大型随机双盲研究证实，本品对慢性肾脏疾病而接受透析的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHTP）患者疗效确切，并且具有良好的安全性，耐受性和服用方便，生物利用度好等特点。现有文献报道的制备盐酸西那卡塞的方法较多，但都存在各种技术缺陷，如：成本高、危害环境、大规模制备产率低等。这些都有待进一步研究与改进，因此开发一种成本低、收率高、安全环保的且适合于工业化生产的盐酸西那卡塞的方法很有必要。

目前文献上报道的盐酸西那卡塞（结构如（                                                ）所示）的主要合成路线有以下几条：

路线一（1、US2001/6211244B1；2、Drugs of the Future，831-836，27(9)，2002）：

路线二（3、WO2008/058235A2）：

路线三（4、中国医药工业杂志，488-490，41(7)，2010）：

路线四（5、WO2007/127445A2；6、US2007/0259964A1）：

上述方法中，路线一存在以下缺点：1.关键原料3-三氟甲基苯丙醛较难购买，价格昂贵，生产成本高。2.缩合反应用到的Ti(Oi-Pr)₄，对无水要求很高，后处理非常困难，不利于工业化大生产。3.还原采用的NaBH₃CN是剧毒品，污染环境。

路线二中，副产物严重，得到R-1-萘乙胺过程需拆分，产品要经多次分离提纯，步骤繁多，工业产率低。

路线三，路线较长、副产物多，收率低，且三氟化硼乙醚是剧毒品，应避免使用。

路线四报道了以3-（三氟甲基）肉桂酸和R-1-萘乙胺为原料，通过一系列反应制备盐酸西那卡塞的一种方法。此工艺与其它技术相比，原料易得，操作较简便，反应条件温和，是较为可取的合成方法，但是现有工艺还存在一些缺陷，如：反应步骤多、污染环境。本发明对此工艺进行了改进，具体如下：1、催化加氢过程中，我们用三氯化铋和硼氢化钠代替了常用的Pd/C、Pt/O₂催化剂加氢气体系，不仅降低了成本，而且操作简便，易于控制。2、我们把路线四中由3-（3-三氟甲基）-丙酸制备化合物两步反应合为一步，用化合物直接与化合物缩合制得化合物，减少了反应步骤，降低了生产成本。3、用硼氢化钠还原化合物的反应中，我们用碘的四氢呋喃溶液取代了常用的高毒性易燃易爆的三氟化硼乙醚溶液或甲硼烷四氢呋喃溶液，安全环保。4、最后一步还原化合物和成盐酸盐的反应是连续进行的，不需要分离纯化化合物，减少了反应步骤，简化了工艺操作，降低了生产成本，有利于工业生产。

本发明提供了一种简便的制备盐酸西那卡塞的方法，不仅减少了反应步骤，提高了收率，降低了生产成本，而且安全环保，是一种适合于工业化大生产的制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种安全、环保、操作方便、所得产品收率高、质量好、适合工业化生产的盐酸西那卡塞的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征是包括以下步骤：

（a）以式（）所示的3-（三氟甲基）肉桂酸为原料，在三氯化铋的催化下，与硼氢化钠发生还原反应，制得3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸（化合物）。

（b）3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸与R-1-萘乙胺（化合物）缩合得到化合物。

（c）化合物在碘的四氢呋喃溶液的存在下，经硼氢化钠还原，然后再成盐酸盐制得盐酸西那卡塞。

所述反应步骤（a）中，式（）所示的3-（三氟甲基）肉桂酸在三氯化铋的催化下，与硼氢化钠发生加氢还原反应，还原反应温度为20~35℃，反应时间为20~24小时。