[发明专利]噻唑甲酰胺类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类噻唑甲酰胺类化合物及其制备方法，以及包含该类化合物在治疗或预防异常细胞生长和(或)异常细胞增殖的作用。

背景技术

在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起着重要的作用。正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases inhibitor，HDACs)是维持染色体的基本组成单位核小体中组蛋白乙酰化平衡的关键酶类之一，可以催化组蛋白的去乙酰化作用，维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，且与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。可以通过影响组蛋白与DNA双链的亲和性而改变染色质的凝集状态，进而调控肿瘤发生发展相关基因的表达。研究表明，在膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、肺癌、肝癌等多种癌症的发生发展中，抑制HDACs的活性可以诱导肿瘤细胞发生生长停滞、细胞分化、凋亡、迁移能力减慢等现象。因此，HDACs成为表观遗传学中抗肿瘤药物设计的重要和潜力靶点。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)作为一类能够使组蛋白去除乙酰化修饰的蛋白，广泛存在于真核细胞中，是一组在细胞染色质水平、通过诱导组蛋白去乙酰化来调控包括染色质重组、转录活化或抑制、细胞周期、细胞分化及细胞凋亡等一系列生物学效应的酶，特别是与细胞活化后的基因转录表达调控有关。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)具有复杂的生物功能，所以其活性失调会影响许多疾病的发生和发展，如癌症、神经变性疾病、疟疾和糖尿病等。其中，癌症无疑是对人体生命健康威胁最为严重的疾病。已报道的HDACs抑制剂可诱导p21基因的表达，这些抑制剂可促使p21基因的转录活化，其作用方式为p21启动子区域的组蛋白H3和H4乙酰化后的染色体重塑。这一p21的激活以p53-非依赖的方式发生，因此，HDAC抑制剂可在具有变异p53基因(多种肿瘤的标志)的细胞中发挥作用。研究表明抑制癌细胞HDACs能够上调p21(Bruserud，0.，et al.Curr.Pharm.Biotechnol.，2007，8，388)、p53(Graham，C.，et al.Clin.Cancer.Res.，2006，12.223)、GATA-1、Bcl-XL、DR4和DR5(Baradari，V.，et al.Endocr.Relat.Cancer.，2006，13，1237)等基因的表达，同时也可直接改变p21、p53和GATA-1等的乙酰化状态，从而有效地抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞生长，促进癌细胞凋亡；通过抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC6等多个HDAC亚型，达到抑制和杀灭癌细胞的效果。

另外，真核细胞中还存在Ras/Raf/Mek/Erk转导通路，大部分刺激细胞生长的因子，包括EGF、PDGF、VEGF和c-KIT，与细胞表面的受体结合后，即可通过受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式首先激活Ras，Ras又进一步激活Raf/MEK/ERK信号传导通路，将生长因子的信号带入细胞核，实现信号由细胞外向细胞核内的传递，引发细胞生物学反应，如细胞增殖、分化、转化及凋亡等。随着对肿瘤分子机制的加深理解，对肿瘤分子靶向治疗的研究已获重大进展，蛋白激酶抑制剂也是新近研发的肿瘤靶向治疗药物之一。

本发明以HDACs抑制剂MS-275及达沙替尼为先导物，利用生物电子等排及计算机辅助药物设计等药物设计手段，寻找具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性和(或)具有络氨酸激酶抑制活性的的化合物。

发明内容

发明涉及一类噻唑甲酰胺类化合物，具体涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药，

其中：

R₁独立地选自

前述n选自1、2、3、4、5、6；

R₂选自苯胺、氟代苯胺，优选自苯胺、4-氟代苯胺。

在另一个实施方案中，本发明进一步涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为与下列酸形成的盐：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸。

在本发明的另一个方面，还涉及一种包含通式(I)所示化合物的药物组合物，其中药物组合物包含药学上的载体、和/或赋形剂。